ELISA系列 | 新品MICB

人体所有细胞膜上都有一种叫做主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的分子标志，这是一种特异的糖蛋白。这种组织相容性复合体在胚胎发育中产生，存在于所有的细胞。人类的MHC，由于最先在白细胞上发现故称人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）。HLA和MHC这两个名词通常混用。MHC基因是由一群紧密连锁的基因群组成。人类MHC基因位于染色体6p21，分为三个主要区域：Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅱ类。

MIC 基因家族

位于MHC的I类区的MIC（MHC class I chain related）基因家族包括两个表达基因MICA和MICB，以及五个假基因（MICC、MICD、MICE、MICF和MICG）（图1）。

图1. 人类主要组织相容性复合体（MHC）图谱。

MIC分子与经典的人类白细胞抗原（HLA）分子具有同源性，但是MICA和MICB都是异常大的基因，分别为11722和12930bp，而HLA-A到-G的基因平均为3.5kb。它们的整体基因组结构与典型MHC-I和更普遍的Ig超家族成员的基因组结构相似。

MICB 功能

MICA和MICB最初被鉴定为热休克条件下诱导的基因，热休克因子1（HSF1）转录因子与这些配体启动子上的顺式元件结合，药理学和小干扰RNA（siRNA）介导的对HSF1的抑制完全阻断了MICA和MICB的表面表达以及NK依赖性细胞毒性。

MICA和MICB蛋白与β2微球蛋白或结合肽无关。这些分子在正常循环淋巴细胞上不表达，由被病毒感染或其他应激细胞表达，是“危险信号”。MICA和MICB是激活NKG2D分子（KLRK1）的配体，NKG2D分子是杀伤细胞凝集素样受体复合物的另一个成员，出现在记忆效应T细胞或NK细胞上。

有急性和慢性排斥反应证据的肾和胰腺移植物已被证明表达MIC蛋白，并且在这些患者的血清中已鉴定出抗MIC抗体。一些由肿瘤表达的MIC分子在血浆中脱落和溶解。这种可溶形式的MIC与表达NKG2D的细胞结合，使它们失去活性，并损害肿瘤细胞溶解。类似地，由人巨细胞病毒（CMV）编码的蛋白质阻止MICB表面表达和随后的NKG2D相互作用。尽管移植器官的MIC分子的表可能减小器官移植的排斥，但肿瘤和病毒可能利用MIC分子在转化细胞和病毒感染细胞上的表达来逃避这种识别途径。

MICA和MICB在从乳腺、肺、卵巢、前列腺、结肠和肾脏分离的许多上皮性肿瘤中表达。这些组织也显示出高水平的Vδ1γδT细胞，它们识别MICA和MICB。这些γδT细胞对表达MICA的细胞系具有很强的细胞毒性。人肝细胞癌（HCC）也表达MICA和MICB，可被维甲酸上调，进一步激活NK细胞。对40例原发性黑色素瘤和20例转移性黑色素瘤的研究显示，MICA和MICB分别有65-75%的染色阳性。所研究的良性黑色素细胞病变均未表达MIC，表明MIC表达是导致黑色素瘤的细胞改变的一个因素，而不是疾病的进展。肿瘤细胞表达MIC分子可能为免疫系统通过NKG2D的参与来监测和清除此类细胞提供了一种手段。然而，最近有报道称，上皮恶性肿瘤患者的血清中含有可溶性MIC分子。此外，在白血病患者的血清中发现了可溶性MICA和MICB，但在健康献血者中没有发现。这些分子来源于肿瘤，通过与NKG2D相互作用，减少肿瘤细胞溶解。因此，尽管MIC的最初表达可能导致肿瘤细胞的去除，但MIC的蛋白水解脱落可能是肿瘤随后避开免疫系统的一种方式。

总之，MICA/B在正常细胞上表达量少，但在上皮性肿瘤上表达水平高。其表达可被细菌和病毒感染诱导。因此，MICA/B参与肿瘤监测、病毒感染和自身免疫性疾病。MICB高表达可作为结直肠癌良好预后的生物标志物。MICB*004等位基因与类风湿性关节炎相关。其基因变异与巨细胞病毒和单纯疱疹病毒I血清阳性有关，可能与精神分裂症风险有关。

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主要参考文献：

• Collins RW. Human MHC class I chain related (MIC) genes: their biological function and relevance to disease and transplantation. Eur J Immunogenet. 2004. 31(3):105-14.
• Immune Biology of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Models in Discovery and Translation. 2013, Pages 19-38.