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作者：佚名 发布日期：2017-12-25 09:30
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2017年是全球免疫疗法大放异彩的一年。相继见证了两个CAR-T癌症免疫疗法获批上市；自Yervoy获批治疗黑色素瘤上市后，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂药物，在不同的癌症研究和治疗领域频获突破；闻风而来的投资和研发管线层出不穷；监管机构正朝着更加开放和多元的方向迈进。
2017年12月21日，国家食药监总局（CFDA）药品审评中心（CDE）受理成都银河生物、北京马力喏生物与四川大学联合申请的治疗淋巴瘤的CAR-T疗法。 红火的CAR-T疗法从年初烧到了年尾，这不是CDE受理的首个CAR-T疗法申请。12月11日，南京传奇生物提交的CAR-T疗法成为国内首个获得受理的临床申请。 12月13日，信达生物的信迪单抗注射液上市申请获得受理，成为国内首例提交上市申请的国产PD-1单抗，用于治疗霍奇金淋巴瘤。 继前两年国内企业前赴后继布局PD-1/PD-L1研发之后，今年中国企业在CAR-T领域赶上了全球步伐。 21世纪经济报道记者查阅全球最大的临床试验注册库美国ClinicalTrials.gov发现，目前登记在册的PD-1临床试验数为451个（美国251个，中国59个），PD-L1为319个（美国197个，中国33个）；CAR-T总共224个，中国以119个在数量上超越了美国的70个。 免疫疗法是继手术、放化疗及靶向治疗之后的又一次革命性突破，其崛起的背后是大量研发资金、技术和人员投入，同时也面临高投入、高风险、高失败率。 由于医疗天然的专业壁垒，免疫治疗还伴随着严监管，但2018年对生物制药、免疫治疗等领域来说是强有力的开始，不管是FDA、EMA还是中国的CFDA，正在向行业传递一个明确的信息：突破创新，我们将予以批准。 2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年度研究进展报告中将免疫治疗评为2015年癌症研究领域的最大进展。 目前，免疫治疗的研究热点包括三类，免疫检查点抑制剂、过继细胞免疫疗法和肿瘤疫苗。 免疫检查点抑制剂以目前上市的PD-1抑制剂（Keytruda和Opdivo）、PD-L1抑制剂（Tecentriq）和CTLA4抑制剂（Yervoy）为代表；EvaluatePharma预测，2020年全球免疫检查点抑制剂市场规模为350亿美元。 2011年，FDA 批准BMS的CTLA-4 单抗（ipilimumab）上市，用于治疗恶性黑色素瘤，其发明者James Allison为美国得克萨斯大学安德森癌症中心教授。2011年，FDA 批准BMS的CTLA-4 单抗（ipilimumab）上市，用于治疗恶性黑色素瘤，其发明者James Allison为美国得克萨斯大学安德森癌症中心教授。 类似第一个接受CAR-T疗法获成功的小姑娘Emily，ipilimumab也有一个名人故事。2015年，90岁的美国前总统吉米·卡特罹患恶性黑色素瘤并脑转移，在接受包括免疫治疗在内的综合治疗后获得“临床治愈”。 Ipilimumab上市是免疫治疗的开端，此后免疫疗法在越来越多癌症类型上获得突破。 James Allison对21世纪经济报道记者表示，“检查点的阻截技术是癌症治疗的新领域，有很多种不同的分子，都能够对癌症起作用。目前许多医药公司都在临床进行了大量治疗和研究，不管是CTLA-4还是PD-1都是值得关注的点位。” 今年，国内企业在PD-1/L1上的布局和进展良多。3月16日，誉衡药业与无锡药明康德共同申报的抗PD-1单抗产品GLS-010注射液取得临床批件；4月13日，科伦药业“抗PD-L1人源化单克隆抗体KL-A167注射液”获受理；4月28日，思路迪联合康宁杰瑞合作开发的PD-L1单克隆抗体注射液KN035上报受理；7月31日，丽珠医药在研新药注射用重组人源化抗PD-1单克隆抗体（LZM009）的临床研究申请获得FDA批准；12月14日，恒瑞医药公告称自主研发的PD-L1单克隆抗体SHR-1316注射液已获CFDA批准进行临床试验。不过也有观点称，中国的PD-1扎堆严重，存在一定的泡沫。 “新药研发中，临床设计方案很大程度上决定药物成败，这对国内火热的研发企业是一个借鉴和警示。”中科院上海药物研究所研究员沈竞康对21世纪经济报道记者采访表示：“国内有数百家企业投入PD-1/L1研发中，紧跟国际研发是好事；但也要反思，如果上百家企业针对同一个靶点或是同样的产品做研究，是高水平的重复。” 另外，肿瘤治疗性疫苗以2010年4月FDA批准全球首个用于治疗前列腺癌的Provenge为代表，也是目前治疗晚期前列腺癌的唯一细胞免疫疗法。2017年1月，中国三胞集团以8.19亿美元收购Valeant旗下生物医药公司Dendreon100%股权，2016年Provenge利润约1.2亿美元，市盈率8倍左右。 2017年7月12日，美国FDA肿瘤药物专家咨询委员会召开针对诺华CAR-T疗法CTL-019的评估会议，最终以10：0的投票结果一致推荐批准此疗法上市，是为全球首次。 世界上第一例接受CAR-T疗法的小女孩Emily，在接受了16个月化疗后复发。2012年4月她开始接受CAR-T治疗，为她治疗的宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任Carl June博士曾表示：“当时我们非常怀疑培养的T细胞能否对抗她体内的白血病癌细胞。” 这位小女孩在5年后来到上述ODAC审评会现场，成为CTL-019直接的疗效证据。 8月30日，FDA官方网站宣布批准诺华CAR-T细胞疗法正式上市，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），商品名为Kymriah，价格47.5万美元/次疗程。 2017年10月18日，FDA再次批准Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta上市，用于治疗在接受至少两种其它治疗方案后无响应或复发性的成人大B细胞淋巴瘤患者及特定类型非霍奇金淋巴瘤患者，在美国定价37.3万美元。 CAR-T研发第一梯队三强之一Juno Therapeutics的CAR-T疗法在去年的临床研究中，先后出现5例脑水肿引起患者死亡而落后于前两家，但仍是“市场上最令人兴奋”的CAR-T公司之一，且目前有结果证明其临床治疗有效性数据向好，拥有10多个血液癌症和实体肿瘤临床项目，第三款CAR-T疗法上市似乎指日可待。 CAR-T是国内企业最有希望跟上全球研发步伐的领域之一，即使国内尚未放开细胞治疗商业化，企业依旧布局得如火如荼，且CDE关于细胞产品的临床实验细则落地在即。 12月5日，复星凯特在上海张江启动CAR-T细胞治疗基地。这是复星医药与Kite Pharma正式启动获得FDA批准的首个CAR-T产品KTE-C19（Yescarta）的技术转移、制备验证等。复星凯特方面表示，“Yescarta有望成为第一个在中国转化落地获批的细胞治疗产品。” 复星国际董事长郭广昌在启动仪式上表示，Kite Pharma在细胞治疗技术上属于全球第一梯队，“在小分子、大分子等创新药开发方面，国内起步晚，但在免疫疗法方面，中国快速跟进研发。” 2017年7月20日，CDE召开《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（修订稿）》专家座谈会，规范拟作为药品的细胞治疗产品的研发申报。 10月20日，上述指导原则的定稿会召开，CDE相关人士对21世纪经济报道记者表示，指导原则有望于12月底发布，“会是一个框架性文件，不排除未来会有附件形式针对每一种细胞治疗，如CAR-T、干细胞治疗等相关指导文件发布。” 除了癌症领域，12月初发表在癌症杂志《Annals of Oncology》上的论文称，在使用BMS的抗癌药物nivolumab（Opdivo）治疗感染了HIV的肺癌患者时，观察到HIV细胞储存“剧烈和持续下降”。 原因二在于市场的优秀反馈。Keytruda和Opdivo2014年上市以来，仅两年累计贡献了80亿美元的收入。预计到2017年，PD-1/L1抗体的销售额将达到100亿美元。 Evaluate Pharma在《World Preview 2017，Outlook to 2022》预测，Opdivo、Keytruda、Tecentriq2022年的销售额将分别达到99.12亿、95.09亿和49.37亿美元，位列全球药品销售的第3、4和18位。 市场的成功也为传统制药巨头提供了优良投资标的。 8月28日，吉利德Gilead豪掷119亿美元收购Kite，高调入主CAR-T。EP更是在最新发布的《2018 Preview》中毫不掩饰地说，“吉利德在Kite上的举措，是许多人希望在2017年看到的大型并购方式。对于那些越来越依赖于大型治疗领域的老牌药物专利公司，对新型研发管线的支持需求只会越来越大。” 从监管层面看，EP认为FDA似乎不太可能采取更保守立场，过去几年里，业内一致努力、同意加快审批迫切需要的新药品，以及最近的低成本仿制药。欧洲药品管理局可能因为脱欧有所变动，但“监管机构也试图变得更加透明和主动”。 CFDA今年的举措更是让国内公司和市场激动，从加入ICH、接连发布新药审批提速政策到落地，每次新药发布会几乎都变成“CFDA政策表扬会”。 2018年，免疫治疗将进入高速增长期，新药比以往任何时候都更快地进入市场；过去几年里，药物开发人员成功地在多个治疗领域推出了革命性产品，如CAR-T疗法，预计很快会成为商业成功案例；投资者对私人和上市公司的支持力度都很强。 但对研发和投资人来说，如何将这些新推出的产品成功变现，如免疫肿瘤药物作为估值过高和高期望值产品如何获得回报依旧是争论热点。 EP提请投资人注意，过去几年中，这个行业在许多领域都取得了长足进步、已形成了很高的标准。“风险投资者的储备充足，大型公司的研发管线需求永远不会减退。与此同时，明年也会有很多失望，提醒头脑发热的投资者，这个行业里，失败是事实和常态。” |
