VEGF是什么神仙家族！这么牛

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1983 年Senger等发现豚鼠肝癌细胞分泌促进血管内皮细胞通透性的肽类，根据其生物学效应命名为血管通透因子(Vascular permeability factor, VPF)。1989 年Farrara等从垂体中分离和克隆了该类物质，统一命名为血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)。最初认为VEGF具有促进血管内皮细胞增殖、存活、迁移、侵袭，血管形成和血管通透性增加等作用，随着研究不断深入，发现VEGF还具有免疫调节、神经保护、组织修复和骨稳定等重要作用。如此牛的VEGF蛋白家族，你还在似懂非懂吗？下面由小编带您具体了解一下~

VEGF 家族蛋白介绍

VEGF家族蛋白亚型

VEGF家族蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盘生长因子(Placental growth factor, PIGF)等。近年来该家族又增添了新成员，名为内分泌腺源性血管内皮生长因子EG-VEGF[1] 。

VEGF家族蛋白基因结构复杂，其中研究最多的为VEGF-A蛋白。VEGF-A基因转录形成的前体mRNA 通过可变剪接，可形成不同片段的VEGF-A 蛋白，分别为VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF110、VEGF183、VEGF189和VEGF209等。所有的VEGF-A亚型都有一个共同的区域，由第2-5号外显子编码。第6、7外显子为硫酸肝素糖蛋白(Heparin sulfate proteoglycans, HSPG)的结合位点，第8号外显子可调节内皮细胞的增殖。表达最多的VEGF-A亚型是VEGF121和VEGF165。

VEG-A基因、VEGF-A前体mRNA及其蛋白形成的结构和受体结合位点的示意图[2]

VEGF家族蛋白亚型的表达

VEGF-A在血管早期的形成中发挥重要作用，所有血管化组织均可表达VEGF-A。除此之外，许多其它细胞在缺氧应激条件下也可表达VEGF-A，如巨噬细胞、血小板、树突状细胞(Dendritic Cells, DC)、活化的T细胞、视网膜色素上皮细胞、视网膜中的Muller细胞、星形胶质细胞、成骨细胞、支气管与肺泡上皮细胞、周细胞、血管平滑肌细胞、肌成纤维细胞、角质形成细胞、肾系膜细胞和肿瘤细胞等。

VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D在早期胚胎中均有大量表达，而在成体中VEGF-B主要表达于心脏、骨骼肌、血管平滑肌和胰腺等组织；VEGF-C主要表达于心脏、肾脏、肺和血管平滑肌细胞等；而VEGF-D则主要表达于于心脏、肺、骨骼肌、小肠和血管平滑肌细胞等。VEGF-E主要来源于病毒。VEGF-F主要来源于蛇毒。PIGF则主要表达于由胎盘等组织。

EG-VEGF来源于产生类固醇激素的内分泌腺体，在胎盘、睾丸、卵巢和肾上腺等组织高表达。如下表所示：

VEGF 家族蛋白受体

VEGF家族蛋白表达后主要与受体相互结合发挥功能。VEGF受体分为三大类：

酪氨酸激酶受体

酪氨酸激酶受体(VEGF Receptors, VEGFRs)分为VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。它们以二聚体的形式发挥功能。当VEGF与酪氨酸激酶受体结合后，胞内激酶区构象改变，产生激酶活性催化底物蛋白磷酸化，最终通过信号传导分子的级联反应产生一系列生物效应。VEGF与VEGFR-1结合的强度是与VEGFR-2结合的强度的10倍，但R1活性较弱，且被认为具有负向调控VEGFR-2的功能，因此VEGFR-2是主要产生生理效应的受体。VEGFR-1和VEGFR-2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成；VEGFR-3主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。

神经纤毛蛋白受体

神经纤毛蛋白受体(Neuropilins, NRPs)分为NRP-1 和NRP-2。NRPs是单次跨膜糖蛋白，含3 个胞外结构域，结构域B是VEGF 结合区，结构域A能促进结构域B与VEGF 的结合。结构域C与VEGFR-2 结合，形成异源多聚体。NRPs 无络氨酸激酶活性，主要辅助VEGF与VEGFR-2结合。NRP-1 主要参与动脉内皮功能的调节， 而NRP-2 主要参与静脉和淋巴管内皮功能的调节。

硫酸肝素蛋白多糖

硫酸肝素蛋白多糖(Heparan Sulfate Proteoglycans, HSPGs)由一个核心蛋白和一个或多个共价连接的硫酸肝素蛋白链组成。与NRPs一同被认为是VEGF的协同受体，促进VEGF与VEGFR2更有效的结合，增强受体复合物的稳定性。

VEGF 家族蛋白成员与VEGF受体的结合具有选择性。VEGF-A可与VEGFR-1、VEGFR-2结合，但主要是VEGFR-2内源性激酶活性活化，成为下游信号传导的重要效应器。VEGF165 对NRP-1和NRP-2均有结合，而VEGF121 对两种NRPs均无结合。除VEGF121外，所有的VEGF-A均可与HSPGs结合。

VEGF-B主要与VEGFR-1和NRP-1结合，在肿瘤血管的发生和应激状态下血管的存活中发挥重要作用。VEGF-C和VEGF-D主要与VEGFR-3结合，参与淋巴管生成。特别是VEGF-D与肿瘤转移到区域淋巴结有关。PIGF则主要与VEGFR-1结合，通过影响内皮细胞和壁细胞来调控血管生长和成熟。

VEGF 家族蛋白功能

VEGFs是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，在血管发生、维持及生成中发挥重要生理功能，具有诱导内皮细胞存活、增殖、迁移，血管增生和增加血管通透性等重要作用。此外VEGF家族蛋白还具有以下功能，主要以VEGF-A蛋白为例。

免疫抑制

VEGF-A除具有促血管生成活性外，还具有免疫抑制功能。癌症患者血浆中未成熟DC的比例与血浆中VEGF-A水平的升高密切相关。小鼠模型中，VEGF-A与VEGFR-1结合后激活转录因子NF-kB信号通路，从而抑制DC成熟[3]。而VEGF-A与VEGFR-2的结合主要影响DC早期造血祖细胞的分化[4]。另有研究表明VEGF-A还会影响单核细胞向DC的分化[5]。

VEGF-A与VEGFR-2结合后激活JAK激酶，并下调活转录因子STAT3信号通路，从而促进BMDC(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)累积[6]。而肿瘤微环境中BMDC累积，会抑制T细胞增殖、活化，促进其凋亡。BMDC通过释放IL-10及TGFβ促进Treg累积，而TGFβ及NKp30F反过来抑制NK细胞活化。除VEGF-A外，其他类型的血管内皮细胞生长因子也有免疫抑制功能，但目前研究较少。

创伤愈合

CCR2 Ly6巨噬细胞在损伤修复期占主导地位，其中一小部分Ly6Chigh巨噬细胞强烈表达具有非冗余功能的VEGF-A用于诱导血管芽。随着伤口的不断愈合，VEGF-A的来源由髓系细胞，转变为由内皮细胞。大量的VEGF-A诱导损伤后期血管内皮细胞的增殖、迁移，从而促进血管生成。血小板产生的VEGF-A也具有相同的功能。

神经保护

VEGF-A也被认为是脑内重要的血管神经素。VEGF-A具有直接调节神经元细胞膜上的多种离子通道、调节兴奋性和抑制性神经递质传递、调节神经元的发育和再生等重要功能。VEGF-A具有神经保护效应，包括减轻缺血性脑损伤的程度，减少损伤脑内神经细胞的死亡，缩小脑梗塞灶等作用。此外，在脑损伤的情况下，VEGF-A具有促进神经胶质细胞向神经元转化，促进神经血管单元的重构的作用。在神经血管单元的结构和功能重塑中，VEGF-A 是一个重要的调节分子。此外VEGF-B也被认为是一种有效的神经保护因子和不同类型神经元的凋亡抑制剂。

在肿瘤血管生成中的作用

血管生成促进肿瘤生长和转移[7]

肿瘤血管新生对肿瘤摄取营养物质和氧气，发生浸润转移等至关重要。肿瘤细胞分泌的VEGFs通过与位于细胞膜上的三种VEGFR结合进而引起下游信号通路活化，在血管生成中发挥重要作用[1]。VEGFs不仅在白血病和淋巴瘤中发挥重要作用，在多种实体恶性肿瘤中也有高表达。使用VEGF抗体药物，针对VEGFs的抗血管生成，使其与治疗、化疗放疗等手段相结合有望治疗多种实体瘤，但靶向VEGFs治疗因疗效和耐药性不足而受到限制。

骨稳定

VEGF-A在生理水平下可维持骨内环境的稳定，而过少的VEGF-A干扰成骨细胞的分化，过多的VEGF增加破骨细胞的募集，导致骨再吸收，且有研究发现VEGF的水平与骨关节炎的发病程度成正相关[8]。在骨修复过程中，成骨细胞产生VEGF-A，促进内皮细胞的迁移和增殖。反过来，内皮细胞分泌成骨因子，如骨形态发生蛋白(BMP)-2和BMP-4，支持成骨细胞分化。VEGF-A剂量依赖性地调节Sema3A内皮细胞和不同来源的Sema3A的表达，抑制破骨细胞分化和促进骨沉积。Sema3A也是负责神经蛋白1表达(Nrp1+)单核细胞的募集，促进血管稳定。VEGF-A在骨发育和再生过程中具有双重作用，但其潜在机制尚未完全了解。

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参 考 文 献
[1] Samson M, et al. (2004) Human endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor: expression early in development and in Leydig cell tumors suggests roles innormal and pathological testis angiogenesis. J Clin Endocrinol Metab, 89(8):4078–4088.

[2] 潘之光, et al. (2017)血管内皮生长因子促损伤脑内神经血管单元的重构 生理学报 69(1): 96–108.

[3] Gabrilovich DI, et al. (1996) Production of vascular endothelial growth factor by human tumors inhibits the function alma turation of dendritic cells. Nat Med 2(10):1096–103.

[4] Dikov M, et al. (2005).Differential roles of vascular endothelial growth factor receptors1and2indendriticcelldifferentiation. J Immunol 174:215–22.

[5] Alfaro C, et al. (2009) Influence of bevacizumab, sunitinib and sorafenib as single agents or in combination on the inhibitory effects of VEGF on human dendritic cell differentiation from monocytes. Br J Cancer 100(7):1111–9

[6] Gabrilovich D, et al. (1998) Vascular endothelial growth factor inhibits the development of dendritic cells and dramatically affects the differentiation of multiple hematopoietic lineages in vivo. Blood 92:4150–66.

[7] Guido G, et al. (2014)Targeting angiogenesis and tumor microenvironment in metastatic colorectal cancer: role of aflibercept. 2014;2014:526178.

[8] Yuan Q, et al. (2014) Elevated VEGF levels contribute to the pathogenesis of osteoarthritis. BMC Musculoskelet Disord. 2014 Dec 17;15:437.