看懂掌声！胰岛素样生长因子结合蛋白IGFBP-3

1、IGFBP-3是出生后血液中含量最丰富的一种IGF结合蛋白
IGFBP-3是出生后血液中含量最丰富的一种IGF结合蛋白。它与IGF结合，防止它们被降解，促进IGF在身体各部分的运输，对IGFs结构进行修饰从而改变IGFs与其特异性受体之间的相互作用。由于血清IGFBP-3具有生长激素（GH）依赖性，并与GH分泌量相关，因此其测定有助于GH异常分泌的检测。尤其是在儿童时期，IGFBP-3值在确定GH分泌和作用的变化（即原发性IGF缺乏状态）方面起着重要作用。
2、IGFBP-3通过调控IGF发挥功能
大约90%的IGF与IGFBP-3结合。IGFBP-3与IGFs结合，形成一个大小约为50kDa的“二元复合物”。然后与另一种肝源性和GH依赖性肽ALS形成一个大小约为150kda的“三元复合物”。IGFBP-3与IGFs的结合亲和力不受ALS的影响。“三元络合物”是IGFs在循环中的主要储存形式。所以IGFBPs可能通过减少游离IGF（在生物学上可与IGF受体相互作用）的数量来对抗IGF的作用。所以，IGFBPs具有抗增殖、抗有丝分裂和促凋亡作用。

3、IGFBP-3不依赖于IGF发挥作用
虽然IGFBP-3是一种分泌蛋白，但在细胞核和细胞质中也能发现活性蛋白。IGFBP-3参与DNA损伤反应。IGFBP-3在脂筏中与EGFR相互作用，并在DNA损伤刺激下转移到细胞核，在那里两种蛋白与DNA-PK复合以促进非同源末端连接。

IGFBP-3也可能通过与IGFBP-3R（受体）结合来激活下游的各种信号分子诱导细胞凋亡，或者与TGF-β受体结合导致Smad激活从而导致细胞凋亡。IGFBP3还可激活Stat-1或与RXR-α结合，诱导其抗增殖和促凋亡作用（图1）。
图1. IGFBP-3激活的关键候选分子
4、IGFBP-3参与疾病过程
流行病学研究清楚地表明，IGFBP-3水平与癌症的发生呈负相关。血清IGFBP-3表达水平的增加导致前列腺癌和结直肠癌的患病率降低。IGFBP-3的过度表达导致非小肺癌细胞和M12人类前列腺癌细胞的异种移植瘤形成的减少。肝细胞癌和非小细胞肺癌患者样本中IGFBP-3的表达降低。有研究表明，IGFBP-3不仅通过诱导细胞凋亡来触发生长抑制作用，而且在人乳腺癌、肾癌和肺癌细胞G1细胞周期阻滞中也有作用。

IGFBP-3的这种作用，使得其在癌症病理中备受关注。另外，其作用不仅限于癌症，在其他疾病状态，如视网膜病变和脑缺血中也可以观察到。此外，在衰老过程中，IGFBP-3水平升高。

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参考文献：
• Ranke MB. Insulin-like growth factor binding-protein-3 (IGFBP-3). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015, 29(5):701-11

• HM Shahjee, N Bhattacharyya. Activation of various downstream signaling molecules by IGFBP-3. Journal of cancer therapy. 2014, 5:830-835