肿瘤坏死因子TNF配体及受体超家族成员

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一、 人类和小鼠中TNF配体/受体超家族成员
在哺乳动物中，TNF配体超家族（TNFSF）通过TNF受体超家族（TNFRSF）的成员发出信号，激活在发育、器官发生、细胞死亡和存活中起生物学作用的信号通路。最早发现的TNFSF成员是TNF和淋巴毒素α（Ltα）。随着人类和小鼠基因组大规模测序的完成，几乎所有的TNFSF和TNFRSF成员现在都被鉴定出来。在人类（表1）和小鼠（表2）中都有19个TNF配体。需要注意，一些序号例如TNFSF16/17是没有对应基因的，我们没有追溯原因。另外，TNFSF12-TNFSF13是由TNFSF12的细胞质和跨膜结构域与TNFSF13的C端结构域融合而成的杂交蛋白。该杂交蛋白膜锚定并在细胞表面呈现TNFSF13的受体结合域。 TNFSF配体是具有细胞内N端和细胞外C端结构域的Ⅱ型膜结合蛋白。在人类和小鼠中描述的19种已知配体中，有11种编码蛋白水解裂解位点，产生具有生物活性的可溶性形式。在C末端，它们包含TNF同源结构域（THD）。配体成员之间的保守性较弱（20–30%），THD结构能够将每个TNF配体组装成锥形三聚体。
表1. 人类中TNF配体超家族成员

在线人类孟德尔遗传数据库OMIM（https://omim.org/entry/）中该基因编号。
表2. 小鼠中的TNF配体超家族成员

迄今为止，在哺乳动物中已鉴定出29种TNF受体，这些受体的主要特征是有一个富含半胱氨酸的结构域（CRD），由围绕CXXCXXC核心基序的三个二硫键组成，形成一个拉长的分子。家族成员中CRD的数量从BAFFR（TNFRSF13C）或BCMA（TNFRSF17）只包含一个CRD到CD30（TNFRSF8）包含六个CRD。这些受体多数是Ⅰ型膜蛋白，其中BAFFR（TNFRSF13C）、BCMA（TNFRSF17）、TACI（TNFRSF13B）和XEDAR（TNFRSF27）是Ⅲ型膜蛋白，OPG（TNFRSF11B）和DcR3（TNFRSF6B）是分泌型的。一般来说，一个三聚体配体与三个单体受体结合。人类中所有TNF家族受体成员列于表3，小鼠的列于表4。

表3. 人类中TNF家族受体成员

表4. 小鼠中TNF受体超家族成员

多数配体形成非共价同源三聚体，但Ltβ（TNFSF3）与TNFβ（TNFSF1）形成异源三聚体，BAFF（TNFSF13B）与APRIL（TNFSF13）形成异源三聚体。TNF配体是膜锚定或可溶性三聚体，一般来说，一个三聚体配体与三个单体受体结合，激活细胞内信号通路。通过基于系统流式细胞术的分析，Bossen等人证明了调节小鼠和人类TNFSF–TNFRSF相互作用的机制。他们发现TNFSF配体与一到五种不同的受体结合，而大多数受体与一到三种配体结合。特别注意的是，他们观察到，尽管含有经典的CRD结构，但DR6（TNFRSF21）、RELT（TNFRSF19l）、TROY（TNFRSF19）和神经生长因子受体（NGFR，TNFRSF16）没有与任何TNFSF结合，因此表明它们要么与其他配体结合，要么以配体独立的方式发挥作用。后来的研究表明，NGFR结合了一种结构上不同的配体——神经营养素。

TNF超家族受体及配体结合情况见图1.

图1. TNF超家族配体与受体之间的相互作用。TNF配体（左）和TNF受体（右）在两个独立但相互作用的细胞上表现为跨膜蛋白。垂直虚线代表这些细胞的质膜。LTα3（TNFSF1同源三聚体）不以膜结合形式出现并且可溶。DcR1通过脂质（GPI）锚定在质膜上。

二、 TNF超家族功能
许多TNFRSF分子表达在免疫系统的细胞中，他们参与B细胞、T细胞、DK细胞等的发育、成熟、内稳态、活化、存活、分化；影响B细胞表达抗原或免疫反应调节因子的能力；参与淋巴组织的发育等过程（表5）。然而，它们的功能并不局限于免疫细胞，还与一系列病理生理有关，包括癌症、神经系统疾病、心血管疾病、肺疾病、自身免疫疾病和代谢疾病等，而且具有“双刃剑”的特性（图2，3）。
表5. TNF超家族成员的免疫学功能(摘自文献4)
图2. TNF家族分子与炎症和自身免疫性疾病的发生有关（摘自文献6）。
该图是使用TNF家族配体/受体缺乏的小鼠和/或用配体或受体的中和抗体治疗的野生型小鼠的数据汇编而成。 图3 TNF超家族成员的主要生理和病理效应。

不同的研究表明，尽管肿瘤坏死因子（TNF）及其超家族成员对造血、防止细菌感染、免疫监视和肿瘤消退（以绿色表示）至关重要，但其失调会导致各种疾病（以蓝色表示）。这种“双刃剑”的角色是肿瘤坏死因子超家族大多数成员的典型特征。

因此，一些以TNF或TNFR超家族分子为靶点的生物制剂正在进行自身免疫性、炎症性疾病和癌症的临床试验。TNF家族成员仍将是研究热点。
内容主要摘自：
1. Ware CF. The TNF Superfamily-2008. Cytokine Growth Factor Rev. 2008. 19(3-4):183-6.

2. Dostert C et al. The TNF Family of Ligands and Receptors: Communication Modules in the Immune System and Beyond. Physiol Rev. 2019. 99(1):115-160.

3. Sandip Sonar et al. Role of tumor necrosis factor superfamily in neuroinflammation and autoimmunity. Front. Immunol., 2015. https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00364

4. Tafalla C, et al. Novel Insights on the Regulation of B Cell Functionality by Members of the Tumor Necrosis Factor Superfamily in Jawed Fish. Front Immunol. 2018. 9:1285.

5. Bharat B Aggarwal. Signaling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Review Nat Rev Immunol. 2003 Sep;3(9):745-56.

6. Michael Croft et al. TNF superfamily in inflammatory disease: translating basic insights. Review Trends Immunol. 2012. 33(3):144-52.