ELISA系列 | 系统性红斑狼疮相关因子

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作者：小科 发布日期：2021-07-22 08:00

01 系统性红斑狼疮（SLE）简介
系统性红斑狼疮（SLE），是最常见的狼疮类型，是一种自身免疫性疾病，免疫系统攻击自己的组织，引起广泛的炎症和受影响器官的组织损伤。它可以影响多个器官（皮肤、肺、心脏、关节、血管、肝脏、肾脏、血液和神经系统）。

系统性红斑狼疮的病因尚不清楚，与环境、遗传和激素因素有关。SLE患者可能会有各种症状，包括疲劳、皮疹、发烧、关节疼痛或肿胀。其他症状包括阳光敏感、口腔溃疡、关节炎、肺部问题、心脏问题、肾脏问题、癫痫、精神病、血细胞和免疫异常。40-90%的系统性红斑狼疮（SLE）患者存在认知障碍。狼疮是无法治愈的，但医疗干预和生活方式的改变可以帮助控制它。
图片来源：网络

系统性红斑狼疮的免疫发病机制和治疗靶点见下图1。详情请查询文末参考文献。

图1. 系统性红斑狼疮的免疫发病机制和治疗靶点（治疗靶点用红框标示）

02 系统性红斑狼疮相关因子

以我们已有ELISA试剂盒的指标名称和疾病名称“Systemic lupus erythematosus”为关键词，在Pubmed的title/abstract下搜索，得各指标文献数量。选取文献数量较多的指标，对功能做了简单介绍，见下表。因为涉及指标较多，所以没有列出文献。仅供初略了解。

指标名称 文献数量 功能简介
ACE/CD143 79 40-90%的系统性红斑狼疮（SLE）患者存在认知障碍。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂可以阻止小胶质细胞的活化，保护神经元的功能和认知能力。血脑屏障（BBB）的破坏参与神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）。ACE炎症途径可能是治疗的新靶点。
Adiponectin/Acrp30 54 脂联素，是一种脂肪细胞衍生的细胞因子，具有抗炎作用。SLE患者尿液中脂联素水平较高。尿脂联素可能是肾脏系统性红斑狼疮发作的生物标志物。
BAFF/BlyS/TNFSF13B 349 B细胞激活因子（BAFF）或B淋巴细胞刺激因子（BLyS）是一种B细胞生存因子，支持自身反应性B细胞并防止其缺失。BAFF的表达与自身免疫密切相关。BAFF在系统性红斑狼疮（SLE）中普遍过表达，并与疾病的发病机制密切相关，在肾脏受累中具有作用。Belimumab是一种生物性BAFF抑制剂，是迄今为止第一种被许可用于SLE治疗的生物制剂。
Bcl-2 119 系统性红斑狼疮（SLE）是一种淋巴高反应性疾病。SLE患者淋巴细胞中bcl-2的表达增加，可能会干扰程序性细胞死亡，产生淋巴高反应性，并有助于诱导和维持这种原型系统性自身免疫疾病。
CD19 271 系统性红斑狼疮是一种系统性自身免疫性疾病，其特征是B细胞异常活化并产生自身抗体。SLE患者外周血中CD19和CD81明显降低，并与疾病活动性相关，是诊断和监测SLE的潜在指标。
CD95/Fas/TNFRSF6 70 CD95（Fas）在原始B细胞上的表达增加与外周血中双阴性细胞和浆细胞的转换有关，并与系统性红斑狼疮的疾病活动性相关
Cortisol 65 皮质醇，应急激素，可以直接影响免疫系统，有可能改善自身免疫性疾病（如RA和SLE）的过度炎症。
C-ReactiveProtein/CRP 722 CRP已用于鉴别系统性红斑狼疮活动性和无浆膜炎患者的感染。用CRP治疗的小鼠狼疮模型出现狼疮延迟发作，抗体水平降低，生存率提高，持续性蛋白尿逆转
CTLA-4/CD152 118 CTLA-4是T细胞活化和免疫耐受的重要把关者。与其他自身免疫性风湿病和健康对照组相比，SLE患者的FOXP3（-）应答T细胞中CTLA-4表达增加。然而，与健康T细胞相比，CTLA-4不能调节CD3/CD28共刺激后T细胞增殖、脂质微区形成和TCR zeta的磷酸化。CTLA-4功能障碍是SLE患者T细胞异常激活的一个潜在原因，可以作为治疗的靶点。
CXCL10/IP-10 68 与健康者相比，系统性红斑狼疮（SLE）队列中CXCL10显著升高，治疗后其水平显著降低。所以是SLE患者治疗作用的潜在有用指标。
E-Selectin 64 SLE患者E-选择素表达上调。在某些SLE患者中，补体过度激活与内皮细胞活化有关，可诱导白细胞-内皮细胞粘附和白细胞闭塞性血管病。
Fas Ligand/TNFSF6 74 血清sFas与肾脏SLE的活动性、疾病的活动性及病情的加重有关，sFasL/sFas比值与疾病活动性及器官损害的发生呈负相关。纠正sFas/FasL异常水平的治疗方法对SLE可能有价值。
G-CSF 44 抗G-CSF自身抗体在SLE所致的中性粒细胞减少症中较为常见。在个别病人中，这些自身抗体具有中和能力。在没有中和抗体的患者中，骨髓细胞对G-CSF的敏感性降低似乎是SLE中性粒细胞减少症发病机制的核心。
GM-CSF 79 GM-CSF对中性粒细胞凋亡的保护作用最强，能显著抑制青少年系统性红斑狼疮（JSLE）血清诱导的中性粒细胞凋亡和caspase活化。JSLE血清能显著诱导健康成人中性粒细胞凋亡，激活细胞凋亡的外源性途径。GM-CSF抑制JSLE血清诱导的细胞凋亡
IFN-α 448 IFN-α是一种多效性细胞因子，可影响狼疮中多种细胞类型。干扰素途径中的几个基因与狼疮风险相关。此外，狼疮患者常出现IFN-α水平升高和IFN应答基因表达增加。IFN-α可能影响狼疮的临床表现，是治疗狼疮的理想靶点。
IFN-β 56 在系统性红斑狼疮（SLE）中，Ⅰ型IFN促进Ⅰ型IFN刺激基因（ISG）的诱导，并能驱动B细胞产生自身抗体。与对照组相比，SLE患者循环B细胞中IFN-β水平升高，一些患者可能受益于IFN-β的特异性靶向治疗。
IFN-γ 611 一些诱导和自发的系统性红斑狼疮小鼠模型中的研究表明IFN-γ是该疾病的主要效应分子。在SLE中，产生IFN-γ的CD4+T细胞数量增加。
IgA 873 IgA缺乏症是最常见的原发性免疫缺陷，可引起频繁感染。IgA缺乏与系统性红斑狼疮（SLE）相关，狼疮患者IgA缺乏的患病率高于对照组，所以SLE患者感染的发病率和死亡率都很高。
IgE 140 自身反应性IgE在系统性红斑狼疮中普遍存在，并与疾病活动性增加和肾炎有关。降低自身反应性IgE水平和抑制其受体或增加非自身反应性IgE是治疗SLE的有希望的治疗目标。
IgG 4056 SLE患者的IgG水平较高。
IgG1 214 东亚人群中普遍存在的IgG1单核苷酸多态性（SNP）（hIgG1-G396R）。该单核苷酸多态性在系统性红斑狼疮患者中富集，并与疾病严重程度增加相关。SLE患者IgG1、IgG2和IgG3对dsDNA和ssDNA的反应高度一致。
IgG2a 98 年轻的易患狼疮的NZB/W F1小鼠在体内暴露于IFN-α导致狼疮表型加速，这种表型依赖于T细胞，与大量产生IgG2a和IgG3自身抗体的短命浆细胞有关。IgG2a和IgG3自身抗体在IFN-α加速狼疮中都是致病性的
IgG3 134 年轻的易患狼疮的NZB/W F1小鼠在体内暴露于IFN-α导致狼疮表型加速，这种表型依赖于T细胞，与大量产生IgG2a和IgG3自身抗体的短命浆细胞有关。IgG2a和IgG4自身抗体在IFN-α加速狼疮中都是致病性的
IgM 1876 T细胞表面IgM：儿童系统性红斑狼疮新的生物标志物。
IL-1β 277 IL-1β和IL-18是在小鼠狼疮样模型中发挥作用的两个成员。但与HCs相比，SLE患者血清IL-1β水平没有显著升高。IL-1βT-31C多态性可能参与SLE的发病。IL-1βC-511T多态性的CT和TT基因型与SLE相关。
IL-2 482 系统性红斑狼疮与效应细胞和调节性CD4+T细胞之间的失衡有关。这些T细胞亚群的发育和活化受白细胞介素-2（IL-2）的严格调控，而这种调控在SLE患者中受损。
IL-4 290 在SLE中，产生IL-4的CD4+T细胞绝对数量显著减少。
IL-6 920 系统性红斑狼疮患者内源性IL-6水平升高，具致病作用。
IL-8/CXCL8 127 系统性红斑狼疮（SLE）支气管肺泡灌洗液中白细胞介素-8（IL-8）浓度升高可作为SLE活动性和肺纤维化的一个有用的生物标志物。
IL-10 675 所有活动期SLE患者血清和滑液标本中均检测到IL-10，正常对照组均未检测到IL-10。SLE自身抗体产生的B细胞亢进可能是IL-10依赖的CD4+CD45RO+Th2细胞活化的结果。因此，IL-10可能在这些紊乱的免疫系统中起重要作用。
IL-17A 127 IL-17A在参与SLE患者炎症反应的同时，也可能起到保护作用。
IL-18 155 SLE患者血清/血浆IL-18水平升高，与疾病严重程度呈正相关。循环IL-18水平可能预测肾损害，是肾损害的一个预后标志物。IL-18在自身免疫性狼疮中具有多方面的作用，明显参与了晚期器官损伤的效应期和某些器官的初始致病事件。
IL-21 131 IL-21驱动的mTOR激活是SLE中Treg功能障碍的自噬缺陷的药理学靶点。
IL-23 94 是免疫失调的关键因子，是治疗系统性红斑狼疮的有效靶点。
Insulin 346 与对照组相比，系统性红斑狼疮（SLE）患者胰岛素抵抗增加。胰岛素抵抗与系统性红斑狼疮引起的损害有关，可能加速亚临床动脉粥样硬化狼疮患者的C肽水平上调。
Leptin 76 瘦素在病理生理条件下调节免疫细胞内稳态发挥作用。在SLE中升高。
MCP-1/CCL2/JE 151 检测了SLE患者尿液中27种不同的细胞因子、趋化因子和细胞生长因子，MCP-1是唯一与SLE疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）评分直接相关的免疫介质。MCP-1与血清C3补体蛋白水平呈负相关。尿中多种细胞因子谱显示MCP-1作为SLE疾病活动性的生物标志物优于多种细胞因子。
MMP-9 45 LPR-/-MMP-9-/-双基因敲除小鼠的研究表明MMP-9在SLE自身抗原清除中起保护作用，MMP-9的缺乏增加了LPR-/-小鼠SLE模型血浆免疫复合物水平和脾、肾局部补体活化。MMP-9溶解了狼疮易感LPR-/-/MMP-9-/-小鼠血浆和SLE患者血液中的免疫复合物。不要使用MMP抑制剂治疗SLE。
myeloperoxidase/MPO 147 血浆髓过氧化物酶，SLE患者血浆MPO水平高于健康对照组。尽管MPO血浆水平与疾病活动性之间缺乏相关性，但关节受累患者较高的MPO水平提示MPO可能在某些SLE的炎症过程中发挥不同的作用。
osteopontin/OPN 51 骨桥蛋白，OPN参与了狼疮小鼠模型和SLE患者模型的建立。在SLE小鼠模型中，OPN的过度表达诱导B细胞活化、IgG和IgM的产生、自身抗体（包括抗ds DNA）水平升高和细胞因子表达增强（TNF-α、IFN-γ和IL-1β）。OPN的产生与SLE的发生有关，可能作为SLE活动和器官损伤的潜在标志。
PD-1 101 蛋白程序性死亡1（PD-1）是一种负性共刺激分子，PD-1与其配体PD-L1和PD-L2相互作用，抑制淋巴细胞活化和细胞因子的产生。PD-1/PD-L通路与人类SLE相关的免疫功能障碍有关。此外，PD-1基因多态性与自身免疫性疾病的发展有关，如SLE、类风湿性关节炎和Graves病。PD-1表达增高可能与SLE的发病机制有关，PD-1表达上调可能是SLE诊断的生物标志物，PD-1抑制剂可能对SLE的治疗有帮助。
Prolactin 236 催乳素（PRL）参与先天性和适应性免疫反应。PRL通过与受体（PRL-R）结合来刺激免疫细胞，激活JAK-STAT信号通路。催乳素属于免疫-神经-内分泌相互作用的网络。在系统性红斑狼疮（SLE）患者中发现了高催乳素血症，血清PRL水平与疾病活动性之间的显著相关性。PRL参与妊娠期SLE的活化，参与狼疮性肾炎、神经精神、浆膜、血液、关节和皮肤受累的发病机制。
RANTES/CCL5 49 SLE患者血清RANTES水平明显升高，提示RANTES可能参与了SLE的发病机制。
sVCAM-1/CD106 45 SLE患者在病情最活跃时sVCAM-1水平明显高于对照组（P<0.0001），肾脏受累组高于非受累组（P<0.02）。sVCAM-1水平与SLEDAI评分相关（P<0.05），与C3水平呈负相关（P=0.01）。此外，在抗dsDNA存在的情况下，sVCAM-1的水平往往与这些自身抗体的水平相关（P<0.1）。sVCAM-1水平升高，与SLE加重期的疾病活动平行，并与补体因子水平降低有关。
TGF-β1 86 TGF-β1水平与SLE患者SLEDAI、发热、关节炎、蛋白尿、血尿、血肌酐、血小板减少、淋巴细胞减少、血沉、ANA、脓细胞及细胞铸型均呈显著负相关（P<0.01）。狼疮性肾炎患者TGF-β1水平与eGFR、C3、C4呈正相关（P<0.001）。TGF-β1诊断SLE患者狼疮性肾炎LN的敏感性和特异性分别为91%和65.5%。TGF-β1可作为评价LN活性和器官损伤的一种有价值的无创性指标。
TLR2 56 SLE患者CD4（+）T细胞TLR2表达增加，通过组蛋白修饰增强免疫反应性，促进IL-17表达。TLR2参与自身免疫性疾病中持续炎症反应的发生和维持。TLR2在SLE患者的CD4（+）和CD8（+）T细胞、CD19（+）B细胞和CD14（+）单核细胞中的表达增加。
TNF-α 731 TNF-α对T细胞、B细胞和树突状细胞的发育起重要作用。然而，TNF-α也是一种有效的炎症介质和凋亡诱导剂。TNF-α在系统性红斑狼疮（SLE）发病机制中的意义仍存在争议。从遗传学角度来看，许多研究表明TNF-α基因多态性与SLE的易感性有关。TNF-α基因表达与临床表现密切相关。此外，SLE患者血清TNF-α水平升高，与疾病活动性和某些全身表现有关。
Transferrin/TF 52 血清转铁蛋白亚型在SLE患者中发生改变。血清铁蛋白和转铁蛋白是SLE活性和损伤的有力指标。
TSH 63 SLE与自身免疫性甲状腺炎有关，许多SLE患者有轻微的甲状腺功能减退。
TWEAK 53 TWEAK-Fn14通路可能参与SLE的发病机制。
VEGF 79 血清VEGF水平与系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）呈中度正相关，具有统计学意义。
Von WillebrandFactor 108 血管性血友病因子（vWF）参与血小板栓形成和蛋白质转运。系统性红斑狼疮（SLE）中VWF水平升高被认为是血管事件的危险因素。然而，VWF蛋白水平并不能准确反映其血小板聚集功能

参考文献：Pan L, Lu MP, Wang JH, Xu M, Yang SR. Immunological pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus. World J Pediatr. 2020; 16(1):19-30.
人脸图像来自于：https://www.goodreads.com/book/show/23951735-lupus