癌症的全身免疫（上）——“负重前行”与“八方支援”

Post published:2022-02-23
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肿瘤负荷引起的免疫干扰
免疫治疗中的全身免疫反应

面对癌症，传统的化疗、放疗和手术等治疗策略具有各自的局限性，且会对人体全身免疫的状态产生干扰。过去十年，免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗。但是，尽管取得了一些成功，免疫疗法对大多数癌症患者仍然无效，在临床上的疗效非常有限。

癌症是一种全身性疾病，会引起人体整个免疫系统的许多功能和组成发生变化。并且，免疫是由跨组织的不同谱系细胞间的相互作用调节的。没有与外周的持续交流，局部抗肿瘤免疫反应就无法存在。此外，几乎每个免疫细胞亚群都与癌症生物学有关。但是，肿瘤免疫学领域主要关注肿瘤微环境(tumour microenvironment, TME)中的局部免疫反应。因此，对肿瘤免疫学的进一步了解必须评估TME以外的免疫状态。更重要的是，需要外周免疫系统来驱动有效的自然和治疗诱导的抗肿瘤免疫反应。最近的临床和临床前研究开始揭示肿瘤发展过程中发生的全身免疫干扰的范围，以及外周免疫细胞对抗肿瘤免疫反应的关键贡献。而且，新的研究表明，免疫疗法会驱动新的免疫反应，而不是重振已有的免疫反应。

肿瘤负荷引起的免疫干扰

在许多肿瘤类型中，机体的外周免疫状态是紊乱的。在肿瘤的发展过程中，骨髓、血液、脾脏和引流淋巴结(dLN)形成一个不断通信的免疫网络。许多人类癌症和老鼠癌症模型驱动广泛的造血破坏。这种破坏最突出地表现在受肿瘤影响的宿主周围的未成熟中性粒细胞和单核细胞的扩张，然后它们也转移到 TME 并导致局部免疫抑制。简而言之，造血干细胞和祖细胞被调动向单核细胞（M-MDSCs）、粒细胞（多形核髓源性抑制细胞 (PMN-MDSCs)）以及巨噬细胞增殖分化（图1-a），并向外周扩张以及在肿瘤内积聚。多种细胞因子参与推动这一过程：G-CSF、GM-CSF、IL-17、oxysterol、IL-8、CCL2、TNF、tumour-derived exosomes、and IL-1β。

树突状细胞是CD8+和CD4+T细胞启动、分化的关键协调器。在胰腺癌或乳腺癌患者以及这些癌症的小鼠模型中，外周型常规树突状细胞的减少是由于肿瘤衍生的重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和血管内皮生长因子(VEGF)驱动的，这导致IRF8和NF-κB的下调，从而减少成熟树突状细胞的分化（图1 a）。此外，在某些情况下，骨髓产生更多中性粒细胞和单核细胞是以共享祖细胞的树突细胞前体为代价的，这也会导致树突细胞的系统性缺乏。同样有研究表明，胰腺癌小鼠模型中树突状细胞缺乏的另一种机制，是血清中 IL-6 驱动的树突状细胞凋亡增多（图1-b）。

在小鼠模型中，血液中观察到的一些改变反映在脾脏中，包括未成熟中性粒细胞、单核细胞和半成熟树突状细胞的积累（图1-c）。

肿瘤引流淋巴结（draining lymph node，dLN）与肿瘤有最直接的联系，其特征是单核细胞和树突状细胞增多，CD8+ T细胞减少（图1-d）。

图1. 肿瘤负荷引起的免疫干扰

这些对许多人类和小鼠肿瘤模型的观察表明，其体内外周免疫状态向抑制状态转变，其标志是抗炎细胞类型的增加和抗肿瘤免疫关键介质的减少。人们需要进一步的研究，去充分理解癌症患者不同的免疫状态，以及这些免疫状态与肿瘤起源组织、发展阶段和患者人口统计学的关系，以便为癌症治疗和机制研究提供信息。理解为什么全身性免疫变化在某些情况下非常显著，而在某些情况下却很微妙也是至关重要的。

免疫治疗中的全身免疫反应

免疫疗法从根本上丰富了我们对抗癌症的工具包。免疫治疗的普遍观点集中在重振 TME 内的细胞毒性效应物的概念上，但随着时间推移，人们意识到了有效抗肿瘤免疫具有全身性的本质特点。最近的研究表明，包括阻断 PD1 和 PDL1在内的免疫检查点抑制剂（immune check-point inhibitors, ICI）依赖于全身性免疫机制来实现有效的抗肿瘤反应。

完整的外周免疫对免疫治疗效果至关重要。ICI的有效性需要完整的外周免疫功能、沟通和运输。免疫疗法也依赖于TME之外的免疫动力学反应：TME中的常规树突状细胞摄取肿瘤抗原并移动到引流淋巴结，之后形成直接突触，将抗原转移到淋巴结驻留的树突细胞。受到慢性刺激和免疫抑制信号的影响，TME中的T细胞会达到终末衰竭状态。肿瘤内功能失调的T细胞发生积累，并上调CD103和CD38（图2-a）。

PD1和PDL1检查点抑制的免疫干预能够增强引流淋巴结中常规树突状细胞和未成熟T细胞之间的相互作用，从而促进抗原特异性T细胞的激活和迅速增殖。免疫检查点抑制还可促进循环中存在的T细胞的增殖。增殖的T细胞之后会转移至TME中，并表达指示抗原特异性激活的标志物，发挥功能性细胞毒性（图2-b）。

图2. 免疫治疗中的全身免疫反应