CAR-T的春天真的要来了！

在过去的两年多的时间里，细胞免疫疗法在肿瘤治疗领域引起巨大轰动，尤其是以CAR-T技术为代表的细胞免疫疗法，更是让肿瘤患者看到了希望。目前世界上开展CAR-T临床试验最多的还是以CD19为靶标，并且以CD19为靶标的产品也取得了显著疗效。

全球开展CAR-T技术临床试验的研究机构中，要以KITE，诺华为先，并且最早冲击上市的CAR-T产品也有很大概率出现在这两家公司中。医麦客早前报道，KITE已经就公司CAR-T疗法KTE-C19向FDA提交上市申请，适应症为三个比较恶性的非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、变质滤泡性淋巴瘤（TFL）、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL)，而诺华也不甘落后，计划于今年完成自己的CAR-T疗法CTL019产品的上市申请，产品适应症主要用于复发难治性急性淋巴性白血病（rrALL），而之前一直势头较好的Juno因为JCAR015（ROCKET）临床事故频发，最终被叫停。

最近一年来，Kite临床试验更是传来一系列重磅喜讯，基于试验结果和FDA给到的反馈，Kite Pharma针对非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞治疗制剂KTE-C19有望2017年上市。如果进展顺利，Kite Pharma有望领先Novartis，成为第一个推出商业化细胞治疗产品的公司。

2016年12月，Kite递交首个 CAR-T疗法的滚动新药申请。铺天盖地的媒体报道：“CAR-T获批上市将指日可待”，“Kite制药CAR-T疗法KET-C19将率先冲击上市”，“Kite或成CAR-T商业化“第一剂”。
然而，猝不及防……
诺华打脸Kite，有可能率先实现“第一剂”
美国时间2017年3月29日，诺华宣布美国FDA已为其CAR-T疗法CTL019（tisagenlecleucel-T）的生物制剂许可申请颁发了优先审评资格。CTL019申请上市的适应症为儿童或年轻人中复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病（B-cellacute lymphoblastic leukemia）。
去年8月，医麦客报道，诺华对公司的细胞与基因疗法部门进行了调整。120人被裁员。诺华认为没必要继续维持一个分工如此精细的部门的运营，那次调整主要是把细胞与基因疗法部门的研发工作同公司整体的研发活动进行大的整合。尽管按照制药业务单元此前的架构，细胞与基因疗法部门作为独立的部门运作地很好，但整合以后可以把CAR-T疗法作为公司肿瘤免疫业务专注的一个方向更有效地向前推进。

诺华发言人Eric Althoff称此次调整并不影响2017年初提交CAR-T疗法CTL019用于治疗复发或难治性儿科急性淋巴细胞白血病的上市申请。（事实证明，确实没影响）

随着本周三的消息公布，诺华可能会在六个月内赢得FDA批准的开创性进展。Kite已经递交CAR-T疗法的滚动新药申请后不得不等待该机构接受其申请，并决定是否给予该公司快速审查。但瑞士制药巨头诺华却已宣布美国FDA已为其CAR-T疗法CTL019（tisagenlecleucel-T）的生物制剂许可申请颁发了优先审评资格。
Kite内心OS：宝宝不服！
诺华公司表示正在准备EMA申请，并计划在今年晚些时候在美国和欧盟市场提供CTL019的额外申请，其中包括治疗成年人r / r DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）的FDA生物制品许可申请和r / r B细胞ALL和r / r DLBCL中的EMA营销授权申请。所以美国市场失去制高点，难道欧洲也要拱手相让吗？
大家一脸懵逼，为什么不是kite，老娘股票都重仓了！
2016年12月，由美国血液学会（ASH，AmericanSociety of Hematology）主办的第58届美国血液学会年会在美国圣地亚哥盛大召开。会上，Kite和Novartis相继公布CAR-T疗法的成绩。

Kite公布了CAR-T细胞免疫疗法KTE-C19的ZUMA-3和ZUMA-4 I期临床试验数据。ZUMA-3和ZUMA-4临床研究是针对成人和儿童的复发/难治性急性淋巴细胞白血病。在11名患者中，有9名患者的病情得到完全缓解，缓解率高达82%，且在这些病情完全缓解的患者体内没有检测到最小病灶残留。实际上一共有13名患者参与了Kite的临床研究，但是由于两名患者还没有到评估时间。所以Kite就拿着这11名患者的数据来汇报了。

在Kite的这13个名患者中，有5名患者遭受了3级以上的细胞因子释放综合征；5名患者遭受了3级以上的中枢神经系统并发症题。而且，在ZUMA-3中，有一名患者死于KTE-C19相关细胞因子释放综合征；在ZUMA-4中，一名患者死于与KTE-C19无关的播散性真菌感染。

2015年4月份，Novartis在全球范围内启动了CTL019治疗儿童和青少年复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的全球多中心II其期临床试验ELIANA。这项世界第一个儿童CAR-T全球临床研究，在美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和日本的25个研究中心展开。

会上，Novartis公布了这些患者（患者年龄在3-23岁之间，平均年龄为12岁）接受治疗之后的中期分析数据。数据显示，在输入CTL019的三个月之后，在50名患者中，有41名患者的病情完全缓解，缓解率高达82%。在所有病情完全缓解的患者体内没有检测到最小病灶残留，且在输入CTL019的6个月之内，患者总生存率为89%，且有60%的患者病情不会复发。

在安全性方面，有48%的患者遭遇了3级（严重）到4级（威胁生命）的细胞因子释放综合征（CRS），但是没有出现死亡病例。有15%的患者出现了包括脑病和臆想症在内的3级中枢神经系统并发症，没有4级及以上的中枢神经系统并发症出现。

众所周知，一个临床新药的疗效和安全性必须在临床实验中得到验证才能通过监管部门的审批上市，这些临床实验通常是有足够受试者参与的随机、双盲、和对照实验。比如Kite公司是以CAR-T疗法为主要资产的生物制药公司，任何和临床实验相关的谣传都会严重影响其股市表现，更重要的是提前披露不成熟的实验结果也会影响临床实验的严谨性。之前就发生过因过早披露不完整临床实验结果而引起FDA质疑实验可靠性的事件。虽然该KTE-C19实验是一个单臂、开放标签的多中心实验，但患者在治疗过程中死亡是临床实验的一件大事，无论对患者还是对药厂都是一个不幸。当然KTE-C19实验的受试者都是难治性的晚期患者，这些患者之前都经过多次化疗因此非常虚弱，再加上CAR-T疗法最常见的“细胞因子风暴”又非常强烈，CAR-T细胞疗法发生死亡并不意外，甚至死亡事件也未必表明太多的信息。
所以安全性第一位考虑的话，这一定是胜算的因素之一，而诺华貌似一直没有死亡案例曝光，而且Carl H June明星效应也帮了不少忙吧。家喻户晓的Emily Whitehead是一名晚期白血病患者，2011年就是通过使用宾夕法尼亚大学June团队的CAR-T免疫疗法得到了治疗，而且至今依然存活。
而且Kite的ZUMA临床试验中的CAR-T细胞虽然分布在23个不同的地点，却仅限于在美国使用。相比较来说，诺华的ELIANA临床试验是CAR-T产品中真正全球化的第一个。它运送至了位于北美、欧洲和亚太地区的25家医院。

还困惑吗？那你问FDA啊！要不卖掉一些清清仓，买点诺华的弥补亏损。
当然，kite真的一点机会没有了吗？
小编觉得还是有机会的，毕竟最有把握的适应症目前疗效不错，而且市场足够大，现在要做的就是快点解决全球的战略布局，例如和复星医药的合作。

反正不管怎么样，CAR-T的春天真的要来了！