细胞凋亡是程序性细胞死亡的一种，受基因调控，不仅对机体的生长发育及组织器官的稳态具有重要作用, 还参与多种病理过程。
细胞在一定的生理或病理条件下, 由Caspase蛋白水解酶介导凋亡。在形态学上, 凋亡的细胞表现为细胞皱缩、染色质凝集和凋亡小体形成。
细胞凋亡的机制
介导细胞凋亡的主要信号通路有外源性细胞凋亡信号途径、内源性细胞凋亡信号途径和Caspase非依赖性细胞凋亡信号途径。
外源性细胞凋亡信号途径又称受体依赖性途径, 由跨膜的死亡受体家族成员如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)受体、 Fas(也被称为CD95或APO-1)受体以及TNF相关的凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)受体DR4(也被称为TRAIL-R1)和DR5(也被称为TRAIL-R2、 TRICK或KILLER)与其相应的配体结合而被启动；死亡受体与配体的结合招募TRADD、 FADD、 TRAF2和Caspase-8, 共同形成DISC。该复合物进一步激活Caspase-8, 进而活化下游Caspase-3和Caspase-7而引发细胞凋亡。内源性细胞凋亡信号途径也称线粒体途径, 这一途径在DNA损伤、氧化应激等条件下,由Bcl-2家族介导的MOMP所触发。MOMP导致促凋亡因子细胞色素c自线粒体膜间隙释放进入细胞质, 释放出的细胞色素c与促凋亡因子APAF1结合形成凋亡小体, 导致Caspase-9活化并进一步激活下游的Caspase-3和Caspase-7, 最终引发细胞凋亡。因此, 无论是外源性途径还是内源性途径, Caspase的激活都是调控细胞凋亡的关键, 目前认为Caspase家族中细胞凋亡的起始者包括Caspase-2、 Caspase-8、Caspase-9和Caspase-10, 执行者包括Caspase-3、 Caspase-6和Caspase-7, 两者之间存在着上下游关系, 即起始者活化执行者。此外, 还有一种Caspase非依赖性的细胞凋亡信号途径, 即内质网途径。内质网腔内Ca2+失衡、错误折叠或未折叠蛋白增多, 会造成内质网的应激反应, 而过度的应激反应会启动细胞内的凋亡信号, 促使细胞凋亡。
细胞凋亡与肿瘤
细胞凋亡是细胞周期自带的检查和制衡机制之一, 能够及时清除无功能的、有害的、不正常的和错位的细胞。长期以来, 细胞凋亡被认为是防止肿瘤出现的重要机制, 而肿瘤细胞的特征之一是抑制凋亡。
肿瘤细胞抑制凋亡发生的分子机制包括以下几种： (1)在肿瘤细胞中, Bcl-2蛋白家族、 IAPs等促凋亡和抗凋亡蛋白的平衡被破坏。例如, 慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)中恶性肿瘤细胞表现出抗凋亡活性, 体内具有高水平的抗凋亡蛋白如Bcl-2和低水平的促凋亡蛋白如Bax；各种凋亡蛋白抑制剂IAP如cIAP1/2的异常表达, 也被证实与黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、造血细胞癌和非小细胞肺癌等的恶性程度增加有关。(2)在肿瘤细胞中, Caspase的活性被抑制。Caspase是启动和执行细胞凋亡的关键蛋白 , 其表达水平降低或功能受损与癌症进展密切相关。相关研究发现 , Caspase-3表达和功能的缺失能够促进乳腺癌细胞存活，而Caspase-8和Caspase-10的下调, 可能与绒毛膜癌的发病机制有关。(3)在肿瘤瘤细胞中, 死亡受体信号通路受损。死亡受体信号主要启动细胞凋亡的外源性通路, 一些研究表明受体表达下调是肿瘤获得性耐药的一种机制, 例如：CD95的表达量减少会抑制凋亡通路 , 从而导致白血病或神经母细胞瘤患者出现化疗耐药。
近年来，研究人员一直致力于研究以细胞凋亡相关分子为靶点的肿瘤治疗方法, 以提高肿瘤治疗的特异性和敏感性。在肿瘤中, Bcl-2家族蛋白功能紊乱会抑制肿瘤细胞凋亡, 因此, 在肿瘤细胞中选择性抑制Bcl-2蛋白家族成员的抗凋亡作用是肿瘤治疗的重要手段。在靶向外源性细胞凋亡通路的研究中, TRAIL激动剂和化疗药物联合使用是诱发肿瘤细胞凋亡的重要手段。这些药物可以通过调节TRAIL的表达或抑制其他抗凋亡途径, 使肿瘤细胞对TRAIL诱导的细胞凋亡更为敏感。
细胞凋亡通路的异常在肿瘤的发生中起着至关重要的作用, 肿瘤细胞逃避凋亡也一直被认为是导致原发性或获得性治疗耐药性的原因。当前, 以细胞凋亡相关分子为靶点的肿瘤治疗成为研究热点, 随着对凋亡机制了解的不断深入, 肿瘤治疗方面的很多难题也有望获得新的突破。
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参考文献
[1] GREEN D R. The coming decade of cell death research: five riddles [J]. Cell, 2019, 177(5): 1094-107.[2] CARNEIRO B A, EL-DEIRY W S. Targeting apoptosis in cancer therapy [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2020, 17(7): 395-417. [3] ASHKENAZI A, FAIRBROTHER W J, LEVERSON J D, et al. From basic apoptosis discoveries to advanced selective BCL-2 family inhibitors [J]. Nat Rev Drug Discov, 2017, 16(4): 273-84. [24] YOSEFZON Y, SOTERIOU D, FELDMAN A, et al. Caspase-3 regulates YAP-dependent cell proliferation and organ size [J]. MolCell, 2018, 70(4): 573-87,e4.
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