偷偷告诉你丨IL-1家族信号途径及功能

根据受体，IL-1家族进一步分为四个亚家族（下面绿色方框）：IL-1(IL-1α、IL-1β、 IL-1Ra)、IL-33、IL-36(IL-36α、IL-36β、IL-36γ、 IL-36Ra)和IL-18。IL-37和IL-38的作用模式还不完全清楚。其中蓝色菱形中的3个为拮抗体。

IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL33和IL-36γ、IL-18、IL-37和IL-38的高分辨率结构都已通过X射线晶体学或溶液态核磁共振NMR测定。这些家族成员都具有保守的β-三叶构象和由12个β-片组成的疏水核心。虽然这种高级结构在细胞因子中是保守的，但是它们的氨基酸序列一致性很低，例如IL-1α和IL-1β序列一致性只有25%。

受体成员有10个，除下面红圈里的9个，还有IL-R10（IL-1RAPL2, TIGIRR-1），其结构不清楚。

二、信号转导的调控
IL-1家族的所有成员都是极其有效的炎症调节剂。因此，它们的活性在多个层次上受到调控，包括基因转录、非活性形式的表达、受体分泌、受体结合等。几乎所有的IL-1家族的细胞因子都以前体形式生成，N端结构域长度从100多个氨基酸（IL-33）到单个氨基酸（IL-36Ra）不等。蛋白酶去除N端氨基酸，产生成熟形式蛋白。成熟形式分泌到细胞外，与各自的细胞表面受体结合并启动信号传导。在IL-1家族中，信号启动机制高度保守。

典型的信号途径是细胞因子与其第一受体以nM的亲和力结合，形成的复合物，产生新的结构表面，招募来第二受体，产生了三元复合物。第一受体和第二受体的外结构域通过单个跨膜螺旋，连接到细胞质中的Toll/interleukin1受体（TIR）结构域。三元复合物形成，细胞内两个受体的TIR结构域彼此靠近，通过募集胞浆髓样分化第一反应蛋白88（MyD88）激活IL-1R相关激酶4（IRAK4）、肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6），最终激活核因子kB（NF-kB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）。IL-37与IL-18Ra结合，随后招募SIGIRR，这不会触发MyD88的招募。IL-38主要与IL-36R结合，IL-37和IL-38通过抑制NF-kB和MAPK信号传导发挥抗炎作用。
图1. IL-1家族配体及其受体图示

在受体水平上，信号转导可由拮抗细胞因子调节。例如IL-1α和IL-1β的信号转导可由他们的拮抗体IL-Ra拮抗。IL-Ra与第一受体IL-RI结合，但随后不能与第二受体IL-1RAcP结合成三聚体复合物，从而起到阻止IL-1信号传导的作用。另一种调控方式是通过诱饵受体实现。例如IL-1α和IL-1β的诱饵受体IL-1RII，IL-33的诱饵受体可溶性ST2。IL-1RII胞内缺乏TIR结构域，而IL-33与可溶性ST2结合后也不能形成三聚体。IL-18与IL-18BP结合后，就不能与其受体结合，这样也阻止了信号转导。

IL-1信号转导中还有个现象就是配体和受体都不是一对一的，存在冗余现象。例如，第一受体IL-1RI结合IL-1α、IL-1β和IL-1Ra，而诱饵受体IL-1RII也能结合这3中细胞因子，尽管亲和力不同。四种IL-36细胞因子（激动剂IL-36α、IL-36β、IL-36γ和拮抗剂IL36Ra）都可结合其第一受体IL-36R。而受体IL-1RAcP，它是三种主要受体(IL-1RI、ST2、IL-36R)，一种诱饵受体（IL-RII）和六种激动剂细胞因子（IL-1α、IL-1β、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ）的共受体。
三、细胞学功能
1. IL-1

IL-1是一种非常有效的炎症细胞因子，参与多种免疫反应，包括先天性免疫和适应性免疫。IL-1α前体基因在包括肾、肝、肺、内皮细胞、星形胶质细胞和胃肠道上皮细胞的细胞中组成性表达。与IL-1β不同，IL1α前体形式就很活跃，并通过IL-1RI诱导信号级联而起到报警素的作用。

与IL-1α不同，IL-1β在数量有限的细胞类型中表达，不活跃的IL-1β前体需要经过caspase-1裂解处理，才能成为IL-1信号转导的活性激动剂。而caspase-1又需要通过危险相关分子模式（DAMPs）激活。IL-1β在Toll样受体（TLR）通过病原体相关分子模式（PAMPs）或细胞因子信号转导后，由单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞转录。IL-1β在自身存在时也以自身炎症诱导的形式转录。

2. IL-33IL-33是一种核细胞因子，现在被明确定义为先天性和适应性免疫反应的关键组成部分。IL-33受体ST2先于IL-33被发现。ST2作为一种标记物用来区分Th2和Th1细胞，因为它在前者上有选择性地表达。后来，ST2/IL-1RAcP信号复合物被证明存在于第2组固有淋巴（ILC2）细胞、辅助和调节性T细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NKT细胞和NK细胞。因此，这种细胞因子有助于免疫防御寄生虫和病毒。IL-33在组织中组成性表达，其前体即有活性，被蛋白酶裂解可提高其效力。与IL-1β相反，IL-33在凋亡过程中被caspase-1裂解失活。它对先天性和适应性免疫防御起着至关重要的作用。IL-33在过敏性炎症中也起重要作用。

3. IL-36IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-36Ra都缺乏N-末端分泌信号，它们的分泌机制不明。发现其N端必须经过精确处理才能与其同源受体产生更高亲和力后，IL-36细胞因子的更广泛的免疫作用开始被阐明。CD4+T细胞在激活后，可被IL-36激动剂细胞因子刺激以诱导IL-2的产生、增殖，并随后被极化以产生Th1反应。除了T细胞外，IL-36细胞因子也参与树突状细胞的调节。

4. IL-18

IL-18以其诱导IFN-γ的能力而闻名，并由巨噬细胞、上皮细胞（如角质形成细胞）和树突状细胞表达。IL-18必须由其23kDa的形式被caspase-1加工成18kDa的活性形式。IL-18的结构与其他IL-1家族成员细胞因子的结构极为相似。

IL-1家族成员作为重要的炎性调控因子，参与诸多病理过程。参与先天性免疫及获得性免疫过程。在自身免疫性疾病如系统性狼疮、硬皮病、银屑病，关节炎等疾病，在心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌梗死、中风和其他，在过敏性反应如特应性皮炎、过敏性哮喘、鼻炎等，在系统退行性病变如阿尔兹海默、多发性硬化、视网膜退行性变，在代谢性疾病如糖尿病等诸多疾病中发挥作用。也是慢性病的公认靶点。

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主要参考文献：
● Fields JK, Günther S, Sundberg EJ. Structural Basis of IL-1 Family Cytokine Signaling. Front Immunol. 2019, 10:1412.

● Xu D, Mu R, Wei X. The Roles of IL-1 Family Cytokines in the Pathogenesis of Systemic Sclerosis. Front Immunol. 2019, 10:2025