ELISA系列 | 肥胖研究相关因子

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作者：池博专刊 发布日期：2021-06-08 11:00

肥胖症是世界范围内最具威胁性的健康负担之一。WHO报道，2016年全球约13%的成年人口（11%的男性和15%的女性）肥胖。1975年至2016年间，全球肥胖患病率几乎增加了两倍。2019年，估计有3820万5岁以下儿童超重或肥胖。超重和肥胖曾经被认为是高收入国家的问题，现在在低收入和中等收入国家呈上升趋势，特别是在城市环境中。
01 什么是肥胖和超重？
超重和肥胖被定义为可能损害健康的异常或过度的脂肪堆积。体重指数（BMI）是一个简单的指标，通常用于划分成年人的超重和肥胖。它的定义是一个人的体重（以千克为单位）除以身高（以米为单位）的平方（千克/平方米）。对于成年人，世卫组织对超重和肥胖的定义如下：超重是指体重指数大于或等于25；肥胖是指体重指数大于或等于30。

对于儿童来说，定义超重和肥胖时需要考虑年龄。5岁以下儿童：超重是指身高体重超过世界卫生组织儿童生长标准中位数2个标准差；肥胖是指体重与身高之比超过世界卫生组织儿童生长标准中位数3个标准差。对于5-19岁的儿童，超重是指年龄BMI超过WHO生长参考中位数1个标准差；肥胖是指高于世卫组织生长参考中位数2个标准差以上。下图1图示WHO对5岁以下女童生长标准的规定。图中7条线，中间绿色标0的线，代表中位数；黄色线标1和-1的分别表示超过和低于中位数一个标准差的值；暗红色线标2和-2的分别表示超过和低于中位数两个标准差的值；黑色线标3和-3的分别表示超过和低于中位数3个标准差的值。更多信息，包括男童和5-19岁的生长标准曲线图可登陆WHO官网查看。

图1. 世卫组织5岁以下女童生长标准
02 超重和肥胖的常见不利健康后果
体重指数升高是非传染性疾病的主要危险因素，如：心血管疾病（主要是心脏病和中风）；糖尿病；神经系统疾病；肌肉骨骼疾病（尤其是骨关节炎——一种高度致残的关节退行性疾病）；癌症（包括子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、肾癌和结肠癌）等（图2）。这些非传染性疾病的风险随着体重指数的增加而增加。

儿童肥胖会增加成年后肥胖、过早死亡和成年后残疾的几率。除此外，肥胖儿童还会经历呼吸困难、骨折风险增加、高血压、心血管疾病、胰岛素抵抗和心理影响。

图2. 肥胖导致多种疾病风险增加
03 肥胖研究相关因子
肥胖可能是一种遗传特征。对罕见的单基因肥胖病例的鉴定揭示了下丘脑回路和大脑脂肪轴在能量平衡、食欲、饥饿和饱腹感的调节中起着重要作用。例如，瘦素基因的突变通过几乎不受抑制的暴饮暴食导致肥胖。常见多因素肥胖很可能是遗传、表观遗传和环境因素共同作用的结果。肥胖现在被认为是一种慢性低度炎症状态。炎症是胰岛素抵抗、糖尿病和相关疾病发展的关键过程之一。

我们在Pubmed上以obesity作为关键词，搜索title/abstract，得文献27万多篇，是糖尿病文献数量的一半。

我们还是只针对我们自有ELISA试剂盒的指标进行了文献分析。以各指标名称和obesity共同作为关键词，在Pubmed的title/abstract下搜索。文献数量较多的指标列于下表，并加以简单介绍。

指标名称 文献数 功能简介
Insulin 49363 胰岛素，肥胖和糖尿病密切相关，胰岛素在其中发挥重要作用。
Leptin 13611 瘦素，是一种能够有效减少食物摄入和体重的激素，作用于大脑下丘脑区域，控制进食行为，从而在维持机体新陈代谢方面发挥重要作用。被用于治疗肥胖症，但存在瘦素抵抗。该基因突变通过几乎不受抑制的暴饮暴食导致肥胖。
Adiponectin/Acrp30 7204 脂联素，是脂肪细胞分泌最丰富的多肽，调节葡萄糖调节和脂肪酸分解代谢。其减少在肥胖相关疾病中起着重要作用，包括胰岛素抵抗/2型糖尿病和心血管疾病。在人类和啮齿动物中施用脂联素具有胰岛素增敏、抗动脉粥样硬化和抗炎作用，并且在某些情况下，还可以降低体重。
C-ReactiveProtein/CRP 4768 C反应蛋白，CRP是炎症的标志物和心血管风险的预测因子，CRP水平升高与肥胖关联。
IL-6 3786 肥胖导致低度全身炎症环境，肥胖患者的脂肪组织分泌脂肪因子（瘦素、脂联素）和促炎细胞因子（TNF-α, IL-6，IL-1）。IL-6抑制脂蛋白脂酶的活性。
TNF-α 3492 在肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常的发生发展中起着重要作用。TNF-α在脂肪组织中表达和分泌，其水平与肥胖程度和相关的胰岛素抵抗有关。靶向TNF-α和/或其受体被认为是治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病的一种有前途的方法。
Glucagon 2772 胰高血糖素，参与调节体重和能量消耗，是调节血糖稳态的关键激素，在血糖反调节和2型糖尿病的发生发展中起着关键作用。也是1型糖尿病和肥胖症的关键靶点。
Cortisol 1864 皮质醇，一种糖皮质激素，能增加富含脂肪和糖的食物的摄入量。高皮质醇反应者（HRs）比低皮质醇反应者（LRs）更容易体重增加和肥胖。
Growth Hormone 1846 生长激素，通过刺激胰岛素样生长因子-I的产生诱导蛋白质合成代谢，并通过脂肪组织中的直接脂解作用诱导脂肪分解代谢。
Resistin 1676 抵抗素，最初被称为脂肪细胞分泌激素（脂肪因子），与啮齿动物肥胖和胰岛素抵抗有关，在人类中主要由巨噬细胞表达和分泌。抵抗素水平的增加与胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的发展有关。抵抗素还通过促进内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖、动脉炎症和泡沫细胞的形成，介导动脉粥样硬化的发病机制。此外，最近的证据表明抵抗素与动脉粥样硬化性血脂异常和高血压有关。
IL-1β 1294 促炎细胞因子，在肥胖小鼠中，IL-1β信号转导上调肝脏脂肪生成，并且是诱导致病性肝脂肪变性的关键
C-peptide 1106 C肽，超重和肥胖孕妇血清瘦素水平升高反映了瘦素抵抗状况，C肽水平升高提示高胰岛素血症。C肽与瘦素水平呈显著正相关，而与抵抗素、脂联素水平无显著正相关。
MCP-1/CCL2/JE 977 单核细胞趋化蛋白-1，肥胖患者中，MCP-1参与了巨噬细胞向脂肪组织的浸润、胰岛素抵抗和肝脂肪变性
LuteinizingHormone（LH） 484 促黄体激素，最佳脂肪质量是成人正常促性腺激素水平所必需的，营养不足和营养过剩都会抑制促性腺激素。成人肥胖与黄体生成素（LH）脉冲幅度减弱有关，这部分归因于LH清除率的增加。
PAI-1/Serpin E1 740 纤溶酶原激活物抑制剂1，纤溶作用由组织型纤溶酶原激活剂（tPA）启动，由纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）抑制。在肥胖人群中，血浆PAI-1和tPA蛋白增加，但PAI-1占主导地位，导致纤溶和血栓形成减少。
IL-10 726 高脂饮食肥胖儿童和小鼠，血清IL-10表达及其下游JAK-STAT通路下调。
ACE/CD143 697 血管紧张素转换酶，肥胖个体（体重指数>31）的血清ACE和血管紧张素原水平显著升高，在控制血压、高血压状态、年龄和性别的多变量分析中，这种关系持续存在。肥胖可能改变血管紧张素转换酶和血管紧张素原的水平，可能是肥胖导致血压升高的潜在途径。
IGF-1 695 胰岛素样生长因子1，是一种结构类似于人胰岛素原的多肽，是肥胖及相关疾病中发生改变的因子之一。低水平的IGF-1与肥胖有关。
TSH 687 甲状腺功能减退是肥胖的罪魁祸首。明显的甲状腺功能减退与适度的体重增加有关。新的观点表明，促甲状腺激素（TSH）的变化很可能继发于肥胖。
ApolipoproteinB/Apo B 632 Apo B/Apo A-I比值与代谢综合征及其各组分密切相关。大约60-70%的肥胖患者有血脂异常。越来越多的证据表明载脂蛋白B和载脂蛋白A-I作为血管危险的标志物优于传统的脂蛋白脂质。
FSH 608 FSH的升高是绝经后骨质疏松和内脏肥胖的标志。阻断FSH信号可以通过抑制骨吸收和刺激骨合成来防止去卵巢小鼠的骨丢失。阻断FSH的作用可以通过促进米色脂肪的产热来减少体脂量。
Prolactin 565 催乳素，其含量升高可改变糖脂代谢和慢性低级别炎症。
BDNF 527 脑源性神经营养因子，其在大脑中的表达减少以及BDNF基因和/或其受体的突变与肥胖相关。
VEGF 516 骨髓细胞源性VEGF维持大脑葡萄糖摄取，限制肥胖患者的认知障碍。肥胖和糖尿病引起的炎症对血脑屏障的影响与VEGF有关。
IL-8/CXCL8 471 肥胖妇女血浆中IL-1β、IL-8、IL-10、TNF-α、tPAI-1和MCP-1水平升高，脂联素水平降低。合并非酒精性脂肪性肝炎的肥胖妇女血浆IL-8水平显著升高。高水平的IL-8与非酒精性脂肪性肝炎的诊断相关。
IFN-γ 326 肥胖这刺激NK细胞增殖和IFN-γ的生成，从而触发促炎性巨噬细胞的分化，促进胰岛素抵抗。IFN -γ 的缺乏抑制内脏脂肪组织中促炎性巨噬细胞的积聚，显著改善胰岛素敏感性。
ApolipoproteinE/Apo E 319 载脂蛋白E，血脂异常被确认为肥胖和心血管疾病（CVD）的标志，对人类未来的健康构成严重威胁。一些可交换性载脂蛋白，如载脂蛋白A1（ApoA1）、载脂蛋白A5（ApoA5）、载脂蛋白E（ApoE）和载脂蛋白C3（ApoC3）已被证实在调节血浆和细胞内脂质代谢和稳态方面发挥重要作用，从而影响血脂异常。
Prostate-SpecificAntigen/PSA 310 前列腺特异抗原，肥胖男性的血清前列腺特异性抗原（PSA）低于同龄瘦人。
IL-4 302 肥胖与哮喘风险和严重程度有关，IL-4是哮喘过敏性气道炎症的标志物。增加IL-4和IL-10的表达和促进白色脂肪组织褐变而减轻肥胖
RBP4 300 视黄醇结合蛋白4，是一种新近发现的脂肪因子，可能与胰岛素抵抗和肥胖有关。RBP4基因的变异与BMI相关，多态性更可能导致人群中肥胖的发生。
IL-18 273 IL-18与IL-1β是由肥胖受试者的脂肪组织浸润的免疫细胞释放的促炎症细胞因子。
IgG 262 肥胖损害人类对流感疫苗的免疫反应。肥胖是甲型H1N1流感发病率和死亡率的独立危险因素。体重指数（BMI）与IgG抗体的初始增加倍数呈正相关。然而，在接种疫苗12个月后，较高的BMI与流感抗体滴度的较大下降相关。
Transferrin/TF 250 转铁蛋白。与非超重参与者相比，超重/肥胖参与者的血清铁浓度较低，转铁蛋白饱和度百分比较低。超重/肥胖的参与者缺铁的风险显著增加。
Proinsulin 248 胰岛素原。在糖耐量受损和肥胖的成人中，胰岛素原升高可预测2型糖尿病。在2型糖尿病中，Proinsulin不成比例地升高，即Proinsulin/insulin比值增加。
Angiotensinogen/AGT/SerpinA8 225 血管紧张素原。肥胖个体（体重指数>31）的血清ACE和血管紧张素原水平显著升高，在控制血压、高血压状态、年龄和性别的多变量分析中，这种关系持续存在。
Endothelin 1/ET-1 225 血浆内皮素-1（ET-1），与肥胖有关。ET-1影响血脂谱和胰岛素信号传导，在胰岛素抵抗的发展中可能起作用。
IGFBP-3 198 胰岛素样生长因子结合蛋白-3。肥胖在流行病学上与乳腺癌预后不良相关，内源性（循环和/或间质）IGFBP-3可促进免疫活性小鼠的脂肪组织扩张并增强乳腺肿瘤的生长，可能通过抑制T细胞向肿瘤的浸润。IGFBP-3与内脏脂肪组织肥胖相关的胰岛素信号中的维生素D受体相互作用。
Bcl-2 195 B细胞淋巴瘤2。肥胖与功能性棕色脂肪组织（BAT）萎缩有关，部分原因是脂肪细胞凋亡。Bcl-2和Bax参与了棕色脂肪细胞对肥胖相关凋亡的交感保护作用。
ACE2 192 血管紧张素转换酶2。ACE2通过刺激棕色脂肪组织和诱导白色脂肪组织褐变发挥减肥作用。血管紧张素II（ANG II）-ANG II 1型受体（AT1R）轴在肥胖的病理生理中起着关键作用。ACE2通过将血管紧张素II转换为血管紧张素1-7（ang1-7）来对抗血管紧张素II/AT1R轴， ACE2和ang1-7轴是预防肥胖的潜在治疗途径。
LDL Receptor/LDLR 185 低密度脂蛋白受体，该受体缺乏增加饮食诱导的小鼠肥胖和糖尿病。
MMP-9 178 基质金属蛋白酶-9。脂肪组织的扩张伴随着基质金属蛋白酶（MMPs）对细胞外基质的重塑。肥胖者血浆和组织MMP-9水平升高。
Cystatin C 166 胱抑素C。肥胖引起的胱抑素C升高减轻了组织炎症。CysC可能具有抗炎特性，循环CysC水平与人类肥胖呈正相关。CysC在肥胖条件下上调，从而对抗外周胰岛素敏感组织的炎症，对抗肥胖相关的糖代谢恶化。
IgE 159 肥胖和代谢综合征组分与高总血清IgE浓度有关，尤其是在非特应性个体中。2型糖尿病患者的肥胖和血糖控制不良影响IgE介导的过敏性炎症的关键免疫成分，并可能改变对过敏原和抗原的免疫反应。
t-PlasminogenActivator (tPA) 155 组织型纤溶酶原激活剂。肝脏PAI-1/tPA基因调控途径的相互作用影响肥胖患者纤溶受损严重程度
E-Selectin 154 E选择素与体重指数（BMI）、总胆固醇和甘油三酯相关。肥胖、高血压和糖尿病儿童的E选择素浓度升高。
osteopontin/OPN 153 骨桥蛋白。血清OPNc与糖尿病和/或肥胖症之间显著相关。
TGF-β1 153 TGF-β 信号调节葡萄糖耐量和能量平衡，全身阻断TGF-β 信号保护小鼠免于肥胖、糖尿病和肝脂肪变性。TGF-β可能是治疗肥胖和糖尿病的有效靶点。
IL-2 152 肥胖患者脂肪组织相关IL-2表达升高与代谢性炎症和胰岛素抵抗相关。
Leptin R 150 瘦素受体。肥胖者血清可溶性瘦素受体水平显著降低，与BMI和leptin呈负相关。单体C-反应蛋白（CRP）可与瘦素受体结合。
TLR2 150 Toll样受体2，TLR2和TLR4在饮食诱导肥胖中阻断胰岛β细胞的复制。TLR2肝表达与IL-8循环水平呈正相关。抗toll样受体2抗体通过调节MAPK和NF-kappaB通路改善肥胖相关代谢紊乱大鼠的肝损伤、炎症、纤维化和脂肪变性。
Lipocalin-2/NGAL 149 脂质运载蛋白2，一种脂肪因子，是一种炎症标志物，与人类肥胖、胰岛素抵抗和高血糖密切相关。Lipocalin-2缺乏可减轻与衰老和肥胖相关的胰岛素抵抗。
myeloperoxidase/MPO 148 髓过氧化物酶（MPO）是一种主要在中性粒细胞颗粒中表达的血红素蛋白，其活化与肥胖的发生有关，与肥胖和饮食诱导的胰岛素抵抗正相关。髓过氧化物酶缺失可预防高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。
von WillebrandFactor 147 血管性血友病因子，是饮食诱导肥胖小鼠深静脉血栓形成的关键介质。
IgA 146 高脂饮食（HFD）喂养改变肠道IgA+免疫细胞，IgA是调节葡萄糖稳态的一个关键的因子。肥胖小鼠的IgA+免疫细胞较少，分泌型IgA和IgA诱导的免疫介质较少。HFD喂养的IgA缺陷小鼠具有功能失调的糖代谢。IgA是控制高脂饮食期间肠道和脂肪组织炎症、肠道通透性、微生物侵入和肠道微生物组组成的关键环节。
Calcitonin 143 降钙素。内源性降钙素调节饮食诱导肥胖小鼠的脂和糖代谢。
SAA 141 血清淀粉样蛋白A。急性期蛋白血清淀粉样蛋白A（SAA）与肥胖有关。体重指数与SAA水平之间存在着很强的相关性。
MMP-2 135 基质金属蛋白酶2，肥胖者MMP-2、MMP-9/LCN2复合物活性升高,，MMP-2、MMP-9活性与BMI呈正相关。