为探究与神经退行性与认知缺陷有关的新突变，研究人员已经发现在同一关键通路中起作用的两个小鼠基因丢失时，就会导致神经退行性变。惊人的是，这两个基因都与蛋白质翻译有关，其中一个编码在大脑特异表达的转运RNA基因—这是首例在脊椎动物中差异表达的基因。
在理论上，真核生物需要编码大约42个不同的tRNA基因来解码61个mRNA三联体密码，而脊椎动物的基因组中则包含了成百上千的tRNA基因。到目前为止，研究人员推测这种冗余的存在是因为需要大量的tRNA来满足有恒定的mRNA翻译成蛋白质。也令人好奇的是，这个tRNA的突变仅先存于特定的、广泛研究的实验系小鼠中。此项研究于7月24日发布于科学杂志上，提出部分tRNA基因可能具有组织特异性功能，而不是冗余的。
休斯顿德克萨斯大学一位研究mRNA降解的、但未参与此项工作的分子生物学家 Ambro van Hoof 说“一直以来认为更多的tRNA只是产生更多的tRNAs，但是此研究强有力的表明在动物中特异的tRNA基因有特别的功能，它们并不完全一样。”
缅因州巴尔港的杰克逊实验室中一位研究神经退行性分子机制的科学家Susan Ackerman，是这项研究的作者之一，他说：“我们以为tRNA生物学已经研究的很透彻了，但仍有许多问题需要解决。这个tRNA的中枢神经系统特异性对我们来说是完全出人意料的。我认为这次工作宣告说，‘不要忽视这些基因，它们真的是非常重要。’”
在一次基因筛选中，Ackerman和她的同事鉴定了一个共济失调的小鼠，其小脑神经元死亡、视网膜神经退行性变，九周之后便死亡了。但是当他们利用这些小鼠与另一品系小鼠杂交来绘制因果变异图谱时，产生的表型频率比预期低很多。进一步的遗传研究和杂交育种实验引导这个团队确定了一个精氨酸tRNA基因上的修饰点突变，但是仅出现在C57BL/6J (B6J)品系小鼠中。在其他的小鼠品系中，仅仅突变是不能导致神经退行性变的，这表明了两种突变一起起作用。
Hoof说：“非常兴奋看到在这些小鼠中普通的蛋白翻译过程中两个特定的缺陷能引起一种特殊疾病。”
研究人员首先确定了GTPBP2基因中的一种突变，这个基因编码了一种研究甚少的蛋白，其是核糖体释放因子家族中的一部分，在翻译过程中起到减少核糖体停转的作用。这个蛋白正常情况下是大量表达的，但在突变小鼠中会有变化。后来，这些研究人员发现只有GTPBP2基因突变与tRNA突变相结合才会导致神经退行性变表型。
研究人员利用核糖体分析技术发现，在突变小鼠的脑组织中当核糖体通过基因组信息时更容易在其中一个精氨酸密码子处停转。Ackerman说：“我们之前不知道核糖体停转到底意味着什么。研究人员知道酵母菌缺少其中一种核糖体释放因子就会生长的很慢，但是在更高等生物中没有发现表型线索。”
纽约洛克斐勒大学一位分子神经科学家Jennifer Darnell说：“这项带有新发现和惊人发现的研究是很有价值的。作者已经发现了一种新的核糖体释放因子，并发现了与神经退行性变有关的大脑特异性tRNA突变。同时，他们强调了蛋白质合成对维持健康神经元功能的重要性。他们同样也揭示了小鼠品系的重要性。”
纽约市立大学约克学院的一位tRNA研究人员Louis Levinger也同意上述观点。他说：“这项融合了至少四种不同研究领域的工作是极具意义的，具有让人印象深刻的研究宽度！”
“这改变了我对蛋白质翻译过程的理解。”van Hoof 补充说，“之前认为有单一核糖体释放因子与停转的核糖体有关系，但现在的问题就是是否有特异性因子与核糖体停转有关，这些因子是否具有不同功能。”
Ackerman的团队现在正在致力于解决这个和其他问题，比如tRNA-精氨酸突变是否与其他神经性表型有关，并且当核糖体停转时为何神经元死掉了。“
这项研究同样突出了在小鼠遗传研究中品系背景的问题。Darnell说：“这在神经退行性变领域是一个大问题。许多研究人员仅仅用了单个品系的小鼠进行实验，并且从不质疑遗传背景的作用。这对此领域人员来讲真的是一次警钟。我们需要为研究人员创造更好的指导方针，这样对于研究人类疾病的小鼠模型才能合适正确的使用。”
原文摘自http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/40566/title/Neurodegeneration-and-Protein-Translation-Linked/
联科生物 译
