ELISA系列 | 神经系统疾病相关因子

http://www.liankebio.com/article-information_Tech-3191.html

作者：小科发布日期：2021-07-06 11:00

神经系统疾病种类多样，其中以抑郁症，阿尔兹海默症，癫痫，帕金森病较为常见。
01 / 4 种常见神经系统疾病简介
抑郁症发生率为4.4%-20%。根据症状的数量和严重程度，抑郁发作可分为轻度、中度或重度。轻度抑郁的人在工作和社交方面会有一些困难，在重度抑郁发作期间，患者不太可能继续进行社交、工作或家庭活动。双相情感障碍类抑郁症通常包括躁狂和抑郁发作，由正常情绪的时期分开。躁狂发作包括情绪升高或易怒、过度活动、言语压力、自尊心膨胀和睡眠需求减少。

阿尔茨海默病是一种不可逆的、进行性的大脑疾病，它会慢慢地破坏记忆和思维能力，最终破坏执行最简单任务的能力。在大多数老年痴呆症患者中，症状最早出现在60多岁左右。阿尔茨海默病是以阿洛伊斯·阿尔茨海默博士命名的。1906年，阿尔茨海默博士注意到一位死于不寻常精神疾病的妇女的脑组织发生了变化。她的症状包括记忆力减退、语言问题和不可预知的行为。她死后，他检查了她的大脑，发现了许多异常的团块（现在称为淀粉样斑块）和缠结的纤维束（现在称为神经原纤维，或tau，缠结）。大脑中的这些斑块和缠结仍然被认为是阿尔茨海默病的一些主要特征。另一个特征是大脑中神经细胞（神经元）之间失去联系。老年痴呆症目前在美国被列为第六大死因，但最近的估计表明，老年痴呆症可能排在第三位，仅次于心脏病和癌症。

癫痫是一种慢性非传染性大脑疾病，影响到所有年龄的人。全世界约有5000万人患有癫痫，使其成为全球最常见的神经系统疾病之一。癫痫发作是一组脑细胞过度放电的结果，可以从最短暂的注意力丧失或肌肉抽搐到严重和长时间的抽搐。癫痫发作的频率也不同，从每年不到一次到每天几次。

帕金森病是一种影响运动的进行性神经系统疾病。症状逐渐进展，最开始可能是一只手轻微的颤抖，症状通常从身体一侧开始，而且通常在身体一侧更严重，即使症状开始影响到两侧，通常会导致僵硬或运动减慢。在帕金森病中，大脑中某些神经元逐渐分解或死亡。许多症状是由于大脑中产生多巴胺信使的神经元丢失所致。多巴胺水平下降时，会导致大脑活动异常，导致运动障碍和帕金森病的其他症状。
02 / 神经系统疾病相关因子的确定
以我们已有ELISA试剂盒的指标名称与疾病名称共同作为关键词，在Pubmed的title/abstract下搜索，得各指标文献数量。以某个指标在4类疾病中文献数量总和，来确定其对神经系统疾病的重要性，顺序如下表。肾上腺素

疾病名称	抑郁	阿尔兹海默症	癫痫	帕金森病	文献总数
文献数量	362930	128636	114013	90087	695666
Insulin	2770	2837	484	522	6613
BDNF	3312	1224	338	615	5489
ApolipoproteinE/Apo E	324	4842	57	179	5402
Cortisol	4882	282	118	61	5343
TNF-α	1725	1308	283	618	3934
IL-6	2131	1086	268	395	3880
IL-1β	1184	1206	366	526	3282
C-ReactiveProtein/CRP	1557	213	65	77	1912
Bcl-2	234	737	148	602	1721
IgG	557	443	262	102	1364
Prolactin	991	61	163	114	1329
IL-10	639	318	71	116	1144
GDNF	118	86	29	775	1008
GrowthHormone	705	109	91	99	1004
ACE/CD143	494	379	43	80	996
TrkB/NTRK2	498	217	106	100	921
TSH	771	48	62	27	908
IgE	154	14	625	5	798
IFN-γ	416	212	37	93	758
Leptin	432	218	72	29	751
Glucagon	245	246	31	125	647
IL-2	466	97	31	47	641
Transferrin/TF	130	267	43	166	606
LH	301	75	185	42	603
VEGF	218	231	65	83	597
IgM	342	103	103	33	581
TREM2	6	515	5	45	571
IL-4	286	142	29	37	494
IL-8/CXCL8	283	133	24	40	480
IGF-1	138	193	30	84	445
IgA	241	41	115	21	418
FSH	313	15	60	7	395
IFN-α	351	12	4	2	369
MCP-1/CCL2/JE	122	153	25	54	354
ProstaglandinE2/PGE2	166	117	23	47	353

4种疾病类型同为神经系统疾病，有其共同的病理基础。反映在多数指标在全部4种类型疾病中的文献数量都较多。按照相同的标准（某个指标与疾病共同出现的文献数占该疾病总文献数的比例），阿尔兹海默症还有其他一些重要的相关因子，包括Cathepsin D、TrkA/NTRK1、MMP-9、LDL Receptor/LDLR、Cystatin C、IL-18、Adiponectin/Acrp30、TGF-β1等。

4类疾病中，抑郁症文献数量最多，为36万。研究表明，抑郁症伴随着免疫失调和炎症反应系统（IRS）的激活。抑郁症是一种多发病疾病，与癌症、痴呆、糖尿病、癫痫和中风的风险有关。作为一种代谢障碍，抑郁症与肥胖、糖尿病、胰岛素敏感性、神经肽Y、葡萄糖调节、血糖控制差、胰高血糖素样肽-1、胆红素、ghrelin、瘦素、内分泌二项系统、胰岛素样生长因子和胃泌素释放肽有关。抑郁症与血压、心率、去甲肾上腺素、交感神经张力、血管阻力、血液粘度、血浆体积、内膜厚度和动脉粥样硬化之间存在着密切的关系。此外，抑郁症患者的凝血、纤溶、D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制剂-1蛋白、血小板活化、VEGF、血浆一氧化氮及其合酶也发生了变化。作为一种内分泌和应激障碍，抑郁症与游离T4、TSH、CRH、精氨酸加压素、促肾上腺皮质激素、皮质类固醇释放和ACTH的浓度有关。抑郁症是一种炎症性疾病，由促炎细胞因子介导，包括IL-1、IL-6、TNF-α、可溶性IL-2受体、IFN-α、IL8、IL-10、hs CRP、急性期蛋白、触觉球蛋白、toll样受体4、IL-1β、哺乳动物雷帕霉素途径靶点、P物质、环氧化酶-2、前列腺素E2、脂质过氧化水平和酸性鞘磷脂酶。抑郁症的神经退行性假说解释了抑郁症患者海马体积的减少，以及BDNF、EPO、GDNF、FGF-2、NT3、NGF和生长激素GH对神经营养支持的变化。所以，抑郁症是一种多方面的疾病，其病因多种多样，与许多其他严重疾病的风险有关，并互为因果。例如，抑郁症使心血管疾病的风险增加1.5-2倍，中风的风险增加1.8倍，阿尔茨海默病的风险增加2.1倍，癫痫的风险增加4-6倍，糖尿病的风险增加60%，癌症风险增加1.3-1.8倍（图1）。

阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一种由脑胰岛素抵抗和缺乏引起的退行性代谢性疾病，与糖尿病、非酒精性脂肪肝、代谢综合征等疾病的分子、生化、病理生理和代谢紊乱相重叠。03 / 各相关因子功能简介

我们以指标名称和疾病名称同时做为关键词，搜索文献，对各因子的功能做了简单介绍，见下表。因为涉及指标较多，所以没有列出文献。仅供初略了解。

疾病名称	文献总数	功能简介
Insulin	6613	越来越多的证据表明，2型糖尿病患者发展为帕金森氏症的风险增加，并且有相似的失调通路，提示存在共同的潜在病理机制。胰岛素可以穿过血脑屏障，影响大脑的许多过程，包括调节神经元的存活和生长、多巴胺能传递、维持突触和参与认知的通路。同时，越来越多的证据表明，帕金森病患者的大脑中，甚至那些没有糖尿病的患者，也会出现类似于外周胰岛素抵抗的过程。
BDNF	5489	脑源性神经营养因子（BDNF），与其原肌球蛋白相关激酶受体B（TrkB）的相互作用涉及神经细胞增殖、分化、存活、神经递质释放和突触可塑性等基本细胞过程。在某些可能导致精神分裂症或抑郁症的神经生物学改变中起着关键作用。Meta分析表明，血清BDNF水平与严重精神分裂症和抑郁症的病程密切相关。
ApolipoproteinE/Apo E	5402	载脂蛋白e（ApoE）是脂质和胆固醇代谢的关键脂蛋白，也是AD和其他中枢神经系统疾病的主要危险基因，可能通过细胞外效应和/或更直接地通过细胞内作用影响神经元代谢，间接参与神经元损伤和死亡。
Cortisol	5343	参与调节应激和生理功能之间联系的生物系统包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和自主神经和免疫系统。HPA轴是一个受严格调控的系统，代表了机体对急性和慢性应激反应的机制之一。抑郁与皮质醇昼夜曲线的横截面和纵向改变有关，包括皮质醇觉醒反应减弱和皮质醇昼夜曲线变平。妊娠期和产后重度抑郁症妇女早晨皮质醇水平降低。
TNF-α	3934	在抑郁症、阿尔兹海默症等神经疾病中，存在慢性低度炎症。TNF-α是一种关键的促炎细胞因子，越来越多的文献表明肿瘤坏死因子-α的抑制剂有可能提高认知能力。中枢神经系统中TNF-α 或IL-6的产生，可引起许多类似人类细胞因子相关免疫炎症性神经疾病的许多主要神经病理学特征，为这些细胞因子的直接致病作用提供了重要证据，
IL-6	3880	与TNF-α类似，参与神经系统疾病的慢性炎症过程中。IL-6与抑郁症在临床和社区样本中呈正相关。
IL-1β	3282	促炎细胞因子在抑郁症患者的血液中升高，并损害学习和记忆过程。IL-1β是重要的促炎细胞因子之一，老年抑郁症和阿尔茨海默病患者中显著升高。
C-ReactiveProtein/CRP	1912	CRP、IL-1和IL-6与抑郁症在临床和社区样本中呈正相关。抑郁症患者的CRP水平明显高于对照组
Bcl-2	1721	凋亡调节蛋白Bcl-2家族在神经发育和维持组织内稳态过程中起重要作用。抗凋亡的主要家族成员Bcl-x（L）和Bcl-2，以及促凋亡的主要蛋白Bax和Bak在发育中的大脑中表现出明显的时空表达模式。Bcl-x（L）和Bcl-2以及Bax和Bak的靶向缺失被证明是影响神经系统细胞死亡过程的重要因子。
IgG	1364	免疫、炎症、感染等诸多过程参与神经系统疾病。中枢神经系统内IgG的合成是局部病理免疫反应的表现。
Prolactin	1329	催乳素在激活和抑制小胶质细胞和星形胶质细胞，以及释放炎症和抗炎细胞因子中具有作用。催乳素也与多发性硬化症、癫痫等疾病以及这些疾病的实验模型中的神经元损伤有关。研究表明催乳素在神经损伤和炎症中具有神经保护作用，可作为神经保护因子，也可能具有双重作用。
IL-10	1144	IL-10具有免疫抑制特性，在中枢神经系统中表达。最近利用神经退行性疾病的细胞培养或动物模型进行的研究表明，IL-10在中枢神经系统中的重要性超出了这种细胞因子的抗炎活性。提示IL-10参与神经保护、神经发生、应激反应调节以及与学习记忆有关的海马突触可塑性。
GDNF	1008	胶质细胞源性神经营养因子，对某些神经元群的存活和再生有选择性的作用，包括多巴胺能黑质纹状体途径。在神经退行性疾病包括帕金森病中，一直在探讨利用GDNF修复神经的可行性。
GrowthHormone	1004	生长激素信号在大脑中调节许多生理功能，如认知，行为，神经内分泌变化和代谢。从实验动物模型获得的数据表明，特定神经元群中GH信号的中断可影响生殖轴，并损害缺糖状态下的食物摄入、限食期间的神经内分泌适应以及对低血糖的反调节反应，它们可以改变妊娠期的代谢适应。因此，脑是生长激素的重要靶组织，中枢神经系统生长激素作用的改变可以解释生长激素分泌过多或不足的个体所表现出的一些功能障碍。此外，生长激素在代谢应激的情况下作用于特定的神经元群，以促进适当的生理调整，恢复体内平衡。
TrkB/NTRK2	921	原肌球蛋白激酶受体B。TrkB在中枢（CNS）和外周神经系统（PNS）均有表达。在中枢神经系统中，TrkB在大脑皮层、海马、丘脑、脉络丛、小脑颗粒层、脑干、视网膜和脊髓中均有高表达，与脑源性神经营养因子（BDNF）的相互作用涉及神经细胞增殖、分化、存活、神经递质释放和突触可塑性等基本细胞过程。旨在减少啮齿动物模型中TrkB激活的研究已经证明TrkB抑制剂在治疗中枢神经系统（CNS）疾病方面具有很好的治疗前景。TrkB抑制作为中枢神经系统相关疾病的治疗靶点。
TSH	908	甲状腺疾病与抑郁和焦虑有关。但血清TSH水平与抑郁和焦虑无显著相关性。中心性肥胖者甲状腺功能减退和抑郁的患病率较高，抑郁与肥胖呈正相关。FT4和TSH在体重调节中起重要作用。
IgE	798	抑郁症与特应性皮炎（AD），哮喘、湿疹和鼻炎存在关联性，这些关联的生物学机制通常涉及IgE，但也有质疑存在。
IFN-γ	758	IFN-γ对小胶质细胞的启动作用损害成人海马神经发生，导致抑郁样行为和认知缺陷。
Leptin	751	一些营养、食物和膳食化合物被认为与抑郁障碍的发生和维持以及抑郁症状的严重程度有关。营养成分可能调节抑郁症相关的生物标志物，并使得抑郁症、肥胖症和糖尿病并行发生。一些因子在肠脑回路中作用，介导能量稳态和情绪变化，其中包括瘦素、IGF-1、BDNF，生长素等。
IL-2	641	IL-2是神经和神经内分泌功能的调节因子。IL-2对神经细胞的影响非常显著，包括细胞生长和存活、递质和激素释放以及生物电活性的调节等；可能参与调节睡眠和觉醒、记忆功能、运动和神经内分泌轴的调节。IL-2能够很容易地穿透血脑屏障。IL-2/IL-2受体系统的失调可能导致或促进大脑功能和病理改变。
Transferrin/TF	606	转铁蛋白，低水平的循环铁与抑郁症有关，转铁蛋白参与抑郁症与心血管共病。
Luteinizinghormone/LH	603	黄体生成素，分娩后低黄体生成素（LH）/卵泡刺激素（FSH）比值与产后抑郁症发生的风险增加有关。
VEGF	597	血管内皮生长因子，它在血管生成中起着重要作用，但在体外对神经祖细胞也有直接的促有丝分裂作用。VEGF可由多种抗抑郁药诱导。VEGF信号通过Flk-1受体是抗抑郁药诱导细胞增殖所必需的。VEGF和VEGF-Flk-1信号作为抗抑郁作用的介质和治疗干预的潜在靶点。
IgM	581	抑郁症患者血清抗革兰氏阴性肠杆菌LPS的IgM和IgA的阳性率和中位值均显著高于对照组。
TREM2	571	髓系细胞触发受体2，TREM2在阿尔茨海默病中维持小胶质细胞的代谢适应性。患阿尔茨海默病（AD）的风险增加与TREM2的亚型变体有关，TREM2是小胶质细胞对神经退行性变（包括增殖、存活、聚集和吞噬）反应所需的表面受体。
IL-4	494	阿尔茨海默病患者脑脊液中的促炎和抗炎细胞因子（CCL11、IL-1ra、IL-4、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-15、G-CSF、CCL2、PDGF、TNF-α）水平较高。
IL-8/CXCL8	480	阿尔茨海默病患者脑脊液中的促炎和抗炎细胞因子（CCL11、IL-1ra、IL-4、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-15、G-CSF、CCL3、PDGF、TNF-α）水平较高。
IGF-1	445	阿尔茨海默病患者的脑胰岛素抵抗与IGF-1抵抗、IRS-1失调和认知能力下降有关
IgA	418	抑郁症似乎导致NK细胞数量减少和IgA水平升高。抑郁症患者血清抗革兰氏阴性肠杆菌LPS的IgM和IgA的阳性率和中位值均显著高于对照组。
FSH	395	促卵泡激素。自杀意念在女性抑郁症患者中比男性更常见。对女性生殖激素活性与自杀的关系分析发现有自杀企图和意念的MDD患者FSH明显低于未尝试者，FSH与所有年龄组年龄和受教育年限调整后的自杀性得分呈负相关。
IFN-α	369	干扰素α，最近成为丙型肝炎病毒（HCV）感染的标准治疗，与严重抑郁发作（MDE，或IFN-α诱导的抑郁）风险相关。
MCP-1/CCL2/JE	354	单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1，又称CCL2）也由神经系统细胞产生，并与许多炎症性神经疾病有关。神经炎症在双相情感障碍性抑郁症（BDD）的病理生理学中起着重要作用，MCP-1等炎症介质水平发生改变。
ProstaglandinE2/PGE2	353	前列腺素E2。抑郁症与银屑病有关联，TNF-α, IL-1、IL-2、IL-10、IL-22、IL-17、IFN-γ, IL-1β, PGE2、C-CRP、IL-6、IL-8等参与的免疫机制参与其中。