为什么CD8+ T细胞毒性效应受损会导致不受控制的免疫应答、过度炎症和严重免疫病理

CD8也称为Lyt-2、Ly-2或T8，是免疫球蛋白家族的一员。CD8是部分T细胞表面的抗原共受体，与抗原呈递细胞或上皮细胞的MHC I类分子结合。CD8与TCR复合物和蛋白酪氨酸激酶LCK结合，可促进T细胞活化。表达CD8的T细胞(CD8+ T细胞)通常在活化后分化为细胞毒性T细胞(CTL)。CTL是一种能够特异性地杀伤靶细胞的T细胞，专门分泌各种细胞因子参与免疫作用。对某些病毒、肿瘤细胞等抗原物质具有杀伤作用，与自然杀伤细胞构成机体抗病毒、抗肿瘤免疫的重要防线。

最近有研究表明，许多免疫病理的根源是免疫反应受损(免疫太少)的结果，而不是免疫反应过度(免疫过多)的结果。在一些情况下，若T细胞不能消除免疫刺激源，会导致负反馈回路的形成，进一步抑制免疫反应。比如，抗原呈递细胞(antigen-presenting cells, APC)和/或受感染细胞的持续抗原呈递引起持续刺激，从而导致由残余T细胞功能介导的慢性炎症和免疫病理。

• CD8+T细胞效应因子功能，一把双刃剑

CD8+ T细胞经APCs激活后获得细胞毒性功能，随后克隆扩增和分化。活化的CD8+ T细胞从次级淋巴器官流出，巡逻外周组织，清除感染或恶性细胞。CD8+ T细胞通过FasL和极化胞毒颗粒(含孔洞形成分子穿孔素和丝氨酸蛋白酶如颗粒酶B)的胞毒作用，诱导靶细胞凋亡。为了发挥其细胞毒性功能，CD8+ T细胞需要以T细胞受体/载肽MHC I类分子依赖的方式建立细胞间直接接触，并形成免疫突触。此外，CD8+ T细胞分泌促炎、抗病毒和抗增殖细胞因子，如IFN-γ和TNF以及趋化因子。因此，CD8+ T细胞具备清除有害细胞的能力。

然而，上述功能同样可以使CD8+ T细胞具有致病性。为了降低其致病可能性，CD8+ T细胞效应因子功能在不同程度上受到抑制，如细胞毒性效应的激活、获得、免疫突触的形成、细胞毒性颗粒的释放、效应因子功能的关闭等。一旦这种调控失去了平衡，CD8+ T细胞就可能引起免疫病理。即CD8+ T细胞效应因子功能过强或受损均可导致免疫病理。以噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)和慢性病毒性肝炎两种疾病为例，功能受损的CD8+ T细胞不能消除刺激信号，导致持续的炎症反应，进而引起慢性免疫病理。

原发性HLH和慢性病毒性肝炎的免疫病理

• HLH，遗传缺陷导致的T细胞毒性受损

原发性 HLH 是一种危及生命的免疫失调综合征，其特征是由于不受控制的活化 T 细胞和巨噬细胞浸润，在各种组织中出现全身性过度炎症和细胞免疫病理，并伴有大量细胞因子（IFN-γ、TNF、IL-6、IL-18) 分泌。由于免疫稳态的丧失，HLH患者表现为持续发热、肝脾肿大、血细胞减少、噬血细胞症、肝脏疾病和神经系统症状。一线治疗干预侧重于免疫抑制和/或靶向细胞因子-细胞因子受体信号通路的免疫化学疗法，以解决过度炎症、消除激活的免疫细胞和抑制细胞因子风暴，旨在稳定患者，以进行 HSC 移植——迄今为止唯一的治疗方法。家族性HLH(FHL)是由影响淋巴细胞毒性的遗传缺陷引起的。突变基因(FHL-2、FHL-3、FHL-4、FHL-5)编码的蛋白质影响着 T 细胞和 NK 细胞含穿孔素的细胞毒性颗粒的生物发生、细胞内转运、释放和功能，这些都与细胞毒性受损有关。

为什么淋巴细胞毒性效应受损会导致不受控制的免疫反应、过度炎症和严重的免疫病理呢？以淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染的小鼠为例，通常，LCMV感染会诱导WT小鼠产生强的CD8+ T细胞应答，并在10天内清除病毒。而在有穿孔素基因缺陷的小鼠体内，由于活化T细胞的细胞毒性功能受损，LCMV感染失去控制，病毒持续存在于所有器官中。这导致被感染细胞和激活的APCs长时间和过度的抗原呈递。因此，淋巴细胞被持续刺激，促进T细胞增殖，产生过多的细胞因子(如IFN-γ风暴)；巨噬细胞被过度激活，导致细胞因子进一步释放，组织浸润，最终引起严重的免疫病理。由于持续炎症反应-抗原无法消除的恶性循环，LCMV感染的穿孔素缺陷小鼠最终死于HLH。

LCMV感染本身不会引起组织损伤，因为LCMV是非细胞病变的，这支持了穿孔素缺陷小鼠中的 HLH引起免疫病理的观点。总之，病毒引发的原发性HLH是在CD8+ T细胞毒性功能受损的情况下威胁生命的免疫病理的一个例子。

• 慢性病毒性肝炎，病毒/宿主适应导致T细胞效应功能受损

慢性病毒性肝炎主要的病原体是乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)。HBV和HCV感染可导致坏死性炎症性肝病，并可发展为肝硬化，最终发展为终末期肝病或肝癌。目前，HCV感染可被治愈。针对HBV感染的治疗方法虽然可以抑制病毒复制，但不能清除病毒。这两种病毒几乎都不是细胞病变，肝炎的相关病理机制表现为病毒触发的免疫病理。病毒特异性CD8+ T细胞是结局和发病机制的主要决定因素。慢性病毒性肝炎是一种临床相关的慢性免疫病理模型，其特征是病毒特异性CD8+ T细胞毒性效应受损。因此，重组CD8+ T细胞功能被认为是慢性HBV感染相关免疫病理的一个有希望的新免疫治疗靶点。

在免疫学和医学领域，CD8分子常作为T细胞表面的抗原标记物，被用于T细胞流式检测。CD8检测有助于某些感染性疾病、免疫性疾病的诊断与治疗。

参考文献：

● Aichele, Peter et al. Immunopathology caused by impaired CD8+ T-cell responses. European journal of immunology, 2022 .

● Zhang, Nu, and Michael J Bevan. CD8(+) T cells: foot soldiers of the immune system. Immunity, 2011.

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