实验时间 | IL-2 家族信号途径及功能

这些细胞因子基因在基因组中位置很近。IL2和IL21在Chr 4q26上连锁，IL15位于chr4q31附近，可能都是基因重复事件的产物。IL4和IL9位于chr5q31的一个基因簇中，该基因簇含有许多类IL4细胞因子基因（IL3、IL5、IL13和CSF2）。TSLP也位于5q31附近，在5q22。

图1. IL-2家族配体及受体成员

这些细胞因子之所以被归为一类，一是彼此亲缘关系比较近，另外就是，除TSLP外，他们的受体复合物都有γc链（也即IL2Rγ），而TSLP受体TSLPR也与γc亲缘关系极近（图1）。IL-2的受体链有3种：IL-2Rα/β/γ，它们与IL-2的亲和力不同。配体特异性IL-2受体α链（IL-2Rα，CD25，Tac抗原）在活化淋巴细胞上表达，与IL-2以低亲和力结合；IL-2Rβ（CD122）和IL-2Rγ（现称为共同的细胞因子受体γ链，γc或CD132）结合，形成IL-2Rβ/γc复合物，主要存在于记忆性T细胞和NK细胞表面，以中亲和力结合IL-2；当三条受体链在活化的T细胞和Treg细胞上共同表达时，IL-2与3者以高亲和力结合形成4元复合物。对这个四元复合物的三维结构的分析，发现IL-2最初与IL-2Rα结合，然后招募IL-2Rβ，最后结合γc。中亲和力和高亲和力受体形式是功能性的，可传递IL-2信号。与IL-2类似，IL-15也与3种受体（IL-2Rβ、IL-15Rα、γc）形成四元复合物。而IL-4、IL-7、IL-9、IL-21都与2种受体形成3元复合物。一种是自身特异性受体，一种就是γc。TSLP也与2种受体结合，一种是IL-7的受体IL-7Rα，一种是类γc的TSLPR（图1）。

02 信号通路
IL-2通过IL-2Rβ和γc的细胞质结构域的异源二聚发出信号，引起至少三个主要的信号通路被激活：磷酸肌醇3-激酶（PI3-K）/AKT、Ras-MAP激酶和JAK-STAT通路（主要是JAK1、JAK3；STAT5A和STAT5B。尽管STAT3和STAT1也可以被激活）（图2）。这三条信号通路共同介导细胞生长、存活、活化诱导细胞死亡（AICD）和分化。

图2. IL-2的信号通路

其它几个因子的信号通路类似于此。不过STAT利用倾向略异。目标细胞略有不同。IL-2、IL-7、IL-9和IL-15主要激活STAT5A和STAT5B（统称为STAT5），而IL-4通常激活STAT6，IL-21主要激活STAT3（图1）。激活的STAT蛋白的不同可能是这些细胞因子作用有异的原因之一。
03 细胞学功能
IL-2作为T细胞生长因子，可增强NK细胞的细胞溶解活性，并促进B细胞产生免疫球蛋白。此外，它有助于调节性T（Treg）细胞的发育，从而产生外周T细胞耐受性，以及调节活化T细胞的扩张和凋亡。它还可以对其他造血谱系产生功能性影响，例如中性粒细胞。

IL-4是辅助性T细胞（Th2）发育和功能所必需的，因此被认为是经典的Th2型细胞因子。IL-4在过敏和免疫球蛋白类转换中也有重要作用。

IL-7在人和小鼠T细胞的发育中起着重要作用。事实上，在X-连锁严重联合免疫缺陷（XSCID5）患者和严重联合免疫缺陷（SCID）患者中观察到的由JAK3突变或IL7R突变引起的T细胞发育缺陷是由IL-7信号通路缺失引起的。有趣的是，IL-7对小鼠B细胞的发育也是必需的，但在人类B细胞发育中却不需要IL-7。如XSCID（γc缺陷）、SCID（JAK3缺陷或者IL7R缺陷）患者的B细胞发育正常。IL-7以其作为生存因子的强大作用而闻名。

IL-9由活化的CD4+T细胞亚群产生，并诱导上皮细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞19的活化。虽然IL-9在免疫应答后期被证明是一种T细胞生长因子，但其在T细胞生物学中的作用仍不清楚。

IL-15对NK细胞的发育至关重要，正是IL-15的信号转导缺陷导致了X-SCID和JAK3缺陷SCID中NK细胞发育的失败。IL-15在CD8+T细胞稳态中也有重要作用。

IL-21具有广泛的作用，包括促进B细胞向浆细胞的终末分化，与IL-7或IL-15协同驱动CD8+T细胞群的扩张，以及作为NK细胞和不完全激活的B细胞的促凋亡因子。在动物模型中，IL-21也被证明是1型糖尿病和系统性红斑狼疮23发生的重要介质，并且具有强大的抗肿瘤作用。

TSLP的生物学功能需要受体TSLPR和IL-7Rα之间形成异二聚体，使树突状细胞极化，诱导2型炎症，直接扩张和/或激活Th2细胞、第2组固有淋巴细胞、嗜碱性细胞和其他免疫细胞。因此，TSLP被认为是皮肤和呼吸道/胃肠道屏障表面2型免疫反应的主要调节器。除了上皮细胞和表皮角质形成细胞（如肥大细胞、气道平滑肌细胞、成纤维细胞、树突状细胞、滋养层细胞和癌细胞或癌相关细胞）外，其他类型的细胞也表达TSLP。环境因素如Toll样受体配体、Nod2配体、病毒、微生物、过敏原源、蠕虫、柴油废气、香烟烟雾和化学物质都会触发TSLP的产生。促炎性细胞因子、Th2相关细胞因子和IgE也可诱导或增强TSLP的产生。TSLP可部分补偿IL-17缺失引起的表型，使正常T细胞和B细胞数量部分恢复，这提示TSLP可能在T细胞稳态中起作用。
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本文主要摘自：

Rochman Y, Spolski R, Leonard WJ. New insights into the regulation of T cells by gamma(c) family cytokines. Nat Rev Immunol. 2009. 9(7):480-90 Liao W, Lin JX, Leonard WJ. IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation. Curr Opin Immunol. 2011. 23(5):598-604