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IF=38.104 伊马替尼阻断Smad4酪氨酸磷酸化，恢复BCR-ABL1阳性白血病中TGF-β生长抑制信号
TGF-β和相关细胞因子介导了大量的细胞生物学过程，包括增殖、分化、凋亡和免疫监视。在与配体结合后，TGF-β的II型受体(TβRII)磷酸化I型受体(TβRI)的细胞质结构域，以招募和磷酸化下游的Smad2和Smad3。磷酸化后，Smad2/3与Smad4形成三聚体复合物并转导其转录功能。Smad复合体与多种转录因子相互作用，调节不同细胞中TGF-β应答基因的转录。TGF-β信号的失调在癌症发生和发展过程中经常被观察到。Smad4是TGF-β信号传导的核心组分，在散发性结直肠癌和胰腺癌中经常缺失。
BCR-ABL1融合基因是慢性髓样白血病（CML）的标志。BCR-ABL1融合基因诱导的恶性肿瘤占CML发病率的90%以上。非受体酪氨酸激酶ABL1在控制细胞增殖和存活中起着至关重要的作用。在正常情况下，它的激酶活性被自动调节并维持在平均水平，以防止白血病中的致癌事件。然而，组成性激活的BCR-ABL1(一种由染色体易位产生的基因融合产物)导致造血干细胞不受控制的生长和存活，并启动CML发病机制。
BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)广泛应用于BCR-ABL1阳性CML的治疗。伊马替尼是第一代TKI，是ATP结合ABL1激酶的强竞争性抑制剂。然而，在晚期或胚期，即使使用高剂量的TKI，治疗效率仍然较低。伊马替尼的耐药性仍然是一个临床挑战，特别是对在疾病晚期患者而言。
近日，来自浙江大学生命科学研究所&浙江肿瘤分子细胞生物学重点实验室的研究团队在期刊Signal Transduction and Targeted Therapy发表了题为Imatinib blocks tyrosine phosphorylation of Smad4 and restores TGF-β growth-suppressive signaling in BCR-ABL1-positive leukemia的文章。该团队探索了Smad4逃避TGF-β肿瘤抑制过程，以及参与CML发生的分子机制，发现ABL1可以磷酸化Smad4并削弱其介导TGF-β诱导细胞周期阻滞的能力，而ABL1抑制剂伊马替尼阻止Smad4酪氨酸磷酸化，使对TGF-β不敏感、BCR -ABL1阳性的K562细胞恢复或增强对TGF-β的反应。该团队的研究使人们对BCR-ABL1有了新的认识，而且揭示了伊马替尼治疗CML的新机制。
研究团队首先发现了BCR-ABL1和ABL1能够减弱TGF-β的信号传递，随后证明了ABL激酶直接使Smad4在酪氨酸残基195、301和322上发生磷酸化。ABL1介导的Smad4磷酸化损害了其与P300（转录共激活子）的关联以及随后P300在TGF-β靶基因启动子上的沉积。随后，研究团队通过在Smad4-/- 的K562细胞上的一系列对比实验，证明Smad4在Y195/Y301/Y322位点的磷酸化抑制TGF-β抑制细胞生长的作用。
团队进一步研究了Smad4的磷酸化在小鼠模型中是否会导致白血病发生。大多数注射BCR-ABL1+ K562细胞的小鼠在3周或4周后出现不同程度的白血病表现型。另外，团队检测了4例BCR-ABL1+ 的CML患者骨髓和外周血中Smad4的磷酸化水平，结果表明，患者体内Smad4磷酸化水平与BCR-ABL1表达之间存在明显的相关性。此外，在患者BCR-ABL1表达水平较高的PBMCs中，伊马替尼可以恢复TGF-β应答。这表明，伊马替尼能使人外周血中BCR-ABL1+细胞对TGF-β的敏感性增加。
总之，在本研究中，团队揭示了BCR-ABL1介导的Smad4磷酸化在CML中发挥重要作用，为解释TGF-β信号在白血病中的异常提供了新依据。另外，伊马替尼联合治疗策略具有较少的副作用和更好的临床疗效。
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