客户论文分享 | 炎症疾病治疗靶点新发现&切断肿瘤细胞的“能源供应”

Post published:2022-10-11
Post category:引用文献解读
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IF = 13.391 | USP22通过ATG5依赖的自噬降解NLRP3，从而抑制NLRP3炎性小体

炎症小体在许多炎症疾病的发生过程中起着重要作用。炎症小体主要有NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2等4个成员，其中NLRP3炎症小体研究最多。NLRP3炎性小体是激活半胱氨酸蛋白酶CASP1的分子平台，它导致促炎细胞因子IL1B/IL-1β(白介素1β)和IL18的切割和分泌。NLRP3炎性小体在宿主对感染和无菌损伤的免疫反应中起着至关重要的作用。

在生理条件下，NLRP3炎性小体的激活和失活受到严格调控，以维持免疫稳态。然而，在病理状态下，过度或持续的NLRP3炎症小体激活可导致多种炎症、代谢性、退行性和与衰老相关的疾病，如痛风、动脉粥样硬化、2型糖尿病和阿尔茨海默病。尽管NLRP3炎性小体已被广泛研究，但涉及NLRP3炎性小体负调控的内源性机制仍不清楚。

来自深圳大学的研究团队在期刊Bioactive Materials上发表了题USP22 suppresses the NLRP3 inflammasome by degrading NLRP3 via ATG5-dependent autophagy的学术论文，他们的研究结果表明，USP22确实在调节NLRP3炎症小体的激活中发挥作用。

NLRP3炎性小体与多种炎症性疾病有关。为了防止过度炎症，必须严格调控炎症小体的激活。在这里，研究团队证明了USP22(泛素特异性肽酶22)促进NLRP3降解并抑制NLRP3炎症小体激活。USP22缺乏或体内沉默显著增加铝诱导腹膜炎和脂多糖诱导的全身性炎症。机制上，USP22通过促进ATG5介导的巨噬/自噬抑制NLRP3炎症小体激活。USP22通过减少ATG5在Lys118位点的K27和k48连接泛素化来稳定ATG5。这些发现揭示了USP22在调节NLRP3炎症小体激活中的作用，这可能是治疗NLRP3炎性小体或炎症相关疾病(如败血症、痛风和动脉粥样硬化)的潜在治疗靶点。

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IF = 8.025 | 一种具有体内外抗肿瘤活性的新型GLUT1抑制剂

癌细胞主要通过跨膜转运体获取营养物质，在各种酶作用下，细胞内降解系统将营养物质水解成ATP等代谢物，为癌细胞生长提供必要的能量。因此，干扰癌细胞的营养运输或营养代谢可以限制能量获取。比如，阻断葡萄糖和谷氨酰胺等营养物质的运输，不仅减少营养物质的吸收，而且避免营养降解系统中替代酶的潜在补偿，理论上是一种理想的限制癌细胞获取能量的方法。然而，目前没有直接抑制葡萄糖/谷氨酰胺的转运的FDA药物。

葡萄糖是细胞的主要碳源。在加速的糖酵解反应下，肿瘤细胞会消耗更多的葡萄糖以满足高能量需求。葡萄糖转运蛋白(GLUT)是一组将胞外葡萄糖转运至细胞质的膜蛋白，其中GLUT1的表达在肿瘤细胞中广泛上调。因此，开发GLUT1抑制剂可以从源头阻断葡萄糖供应，达到良好的抗肿瘤效果。

近日，来自郑州大学生命科学学院的研究团队在期刊International Journal of Biological Macromolecules上发表了题为Identification of a novel GLUT1 inhibitor with in vitro and in vivo anti-tumor activity的研究论文。该团队在体外和体内实验的基础上，合成并鉴定了一种新型GLUT1抑制剂(SMI277)。

a. SMI277的合成路线

b. 虚拟筛分流程图(VS)

c. SMI277及其类似物的化学结构以及在100 μM的抑制活性

SMI277能够抑制各种肿瘤细胞对葡萄糖的吸收。与已知的GLUT1抑制剂相比，SMI277对葡萄糖的摄取表现出更强的抑制活性，抑制活性提高了40%。通过SMI277减少乳酸分泌呈剂量依赖性。SMI277能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。与对照组相比，10 mg/kg的SMI277处理后第21天，小鼠的肿瘤生长明显减缓，肿瘤体积减小58%。SMI277可负向调节GLUT1蛋白的表达。体外实验表明，SMI277能够增强CD8+ T细胞的应答。因此，抑制剂SMI277可能作为潜在的GLUT1抑制剂用于GLUT1⁺癌症治疗。