即使在氧气充足的情况下，癌细胞也倾向于通过厌氧糖酵解来满足其能量需求，从而产生大量的乳酸，这被称为“瓦堡效应”。 为了维持细胞内稳态，癌细胞会排出乳酸，导致肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)酸化，这与肿瘤的侵袭、转移以及对化疗、免疫治疗等治疗的抵抗密切相关。这种酸性的TME被认为对淋巴细胞有毒性，导致增殖抑制和细胞毒性。pH降至6.0 ~ 6.5足以使人和小鼠的肿瘤特异性CD8+ T细胞失活，并伴有细胞溶解能力和细胞因子分泌受损，IL-2Rα (CD25)和T细胞受体(TCR)表达降低，信号转导因子和激活因子5和细胞外信号调节激酶的激活降低。此外，这种酸性环境还会作用于自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞，加重免疫抑制的TME。因此，中和酸性的TME可以为肿瘤的免疫治疗提供环境基础，挽救失活的免疫细胞。
来自浙江大学药学院的研究团队在期刊《ACS NANO》上发表了题为Arginine Supplementation Targeting Tumor-Killing Immune Cells Reconstructs the Tumor Microenvironment and Enhances the Antitumor的学术论文，他们尝试在L -精氨酸补充过程中保持肿瘤饥饿状态，以促进肿瘤免疫治疗的敏化，阐明微环境、营养和代谢在肿瘤治疗中的重要性，为重建微环境拯救肿瘤中失活的免疫细胞提供参考。
研究团队制备了微米级多腔多泡脂质体包封L-精氨酸(L-arg@MVLs)，实现高效包封和缓释。体外研究发现CD8+ T细胞和M1巨噬细胞更依赖于CAT-1摄取L-精氨酸，而黑色素瘤细胞和M2巨噬细胞更倾向于使用CAT-2。根据L -精氨酸的碱度保留，他们推测瘤内注射L-arg@MVLs可以持续中和弱酸，并在TME中供应L-精氨酸，从而为抗肿瘤免疫细胞提供合适的生存环境和足够的营养支持。同时，利用短发夹RNA下调肿瘤组织中CAT-2的表达，防止癌细胞从充足的L-精氨酸中获益。该研究团队的策略表现出良好的免疫促进功能，通过调节酸性TME和营养代谢抑制黑色素瘤生长，并增强了肿瘤对免疫检查点抑制剂(ICB)治疗的反应。
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