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作者：池博专刊 发布日期：2021-03-30 09:00
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EGF家族的成员以其刺激细胞生长和增殖的能力而闻名，并且在许多发育过程中起重要作用，包括促进间充质细胞和上皮细胞的有丝分裂和分化。EGF家族成员至少有一个共同的结构基序EGF结构域，它由六个保守的半胱氨酸残基组成，形成三个二硫键。多以膜结合形式合成，通过蛋白水解裂解释放成可溶性形式。
01 EGF家族成员及其受体 表皮生长因子家族成员包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子α（TGFα）、双调蛋白（AR）、β-乙酰球蛋白betacellulin（BTC）、肝素结合表皮生长因子样生长因子（HB-EGF）、表面活性物质（EPR）、表观蛋白（EPG）、神经调节蛋白（NRGs）、神经调节蛋白-2s（NRG2s）。此外，选择性转录剪接产生多种NRG和NRG2变体（图1）。 EGF家族成员的活性由4种受体酪氨酸激酶介导：表皮生长因子受体（EGFR，也称为HER；ErbB）；ErbB2（也称为Neu，HER-2）；ErbB3（HER3）和ErbB4（HER4）。其中ErbB2缺乏EGF家族配体，ErbB3缺乏激酶活性。 大多数EGF家族肽是作为跨膜前体合成的，可以通过蛋白质水解来释放可溶形式的激素，或者可以作为膜锚定激素。可溶性激素可以小到50个氨基酸，共享一个包含大约50个氨基酸的同源域。该结构域的显著特征是六个具有特征性间隔的半胱氨酸残基，它们形成三个分子内二硫键并决定了三环二级结构。该结构域是ErbB家族受体结合和激活所必需的。 02 EGF家族配体与受体的复杂作用模式 EGF家族配体表现出与四种ErbB家族受体相互作用的复杂模式。其一，EGFR可以结合八种不同的EGF家族成员，神经调节蛋白NRG2β结合EGFR、ErbB3和ErbB4（图1）。某个EGF家族成员对四个ErbB受体亲和力的差异是配体信号特异性的关键决定因素。其二，EGF家族配体刺激同一受体产生不同的生物学结果。例如，发现在各种培养的细胞模型系统中，不同的EGF家族配体结合同一个受体可以促进不同的生物学结果。EGFR配体TGFα和AR都可刺激MDCK细胞DNA合成，水平相似。AR也刺激这些细胞中E-钙粘蛋白的形态变化和再分配，但TGFα不刺激。在MCF10A人类乳腺上皮细胞中，AR比EGF刺激更大的运动性和侵袭性。其三，存在受体的反式激活或不同受体之间的串扰。例如，尽管EGF不结合或激活ErbB2，可是在表达EGFR和ErbB2两个受体的细胞中，EGF可诱导这两个受体都发生酪氨酸磷酸化。其四，ErbB3几乎没有相关的激酶活性，需要伙伴才能发生磷酸化。尽管单独表达的ErbB3与NRGs结合，但是该受体的酪氨酸磷酸化仅在存在额外的ErbB家族成员的情况下发生。推测它们是ErbB3交叉磷酸化所必需的。 四个受体耦合到不同的信号效应器，引发不同的生物反应。受体的异源二聚化使得生物活性更为多样。存在受体效应子，其中一些可能是受体特异性的。例如，Cbl被EGFR而不是其他ErbB激活并与之复合。类似地，CHK-Csk同源激酶与ErbB2结合，但不与EGFR、ErbB3或ErbB4结合。ErbB家族受体还具有独立于EGF家族激素的刺激效应器的作用。G蛋白偶联蛇纹素受体（GPCR）也调节ErbB家族受体信号。 03 EGF家族功能 EGF-ErbB信号网络在哺乳动物的发育、增殖、分化和内环境稳定中具有重要作用。 有证据表明EGF家族配体及受体是神经系统等多种组织发育和维持的重要调节因子。基因敲除、转基因或其他体内外研究表明，尽管个别EGF家族配体之间可能存在功能冗余，这些由神经元和胶质细胞产生的分子在调节神经/胶质前体细胞或干细胞增殖、迁移、分化和存活、维持组织稳态，调节中枢神经胶质增生和周围神经损伤反应等方面发挥着重要作用，是神经系统发育和维持所必需的。 EGF家族成员在上皮细胞分化、增殖和修复中起着重要作用。ErbB2通路的原发性缺陷限制了哮喘患者的上皮修复过程。ErbB2稳态功能的恢复应被视为哮喘治疗的新靶点。 双调蛋白在损伤诱导的肾纤维化中起关键作用，在肾脏疾病中具有治疗或诊断价值。 肝素结合EGF样生长因子（HB-EGF）结合并激活EGF受体（EGFR/ErbB1）和ErbB4。对几种缺乏HB-EGF表达的突变小鼠的研究表明，HB-EGF与ErbB受体一起在正常心脏功能和正常心脏瓣膜形成中起着关键作用。通过ErbB2的HB-EGF信号对维持成人心脏内稳态至关重要，而通过EGFR的HB-EGF信号在心脏瓣膜发育过程中是必需的。 表皮生长因子家族在泪腺中具有作用，与神经递质刺激相互作用。 TGF-α是细胞增殖和分化的调节因子，因此与多种癌症有关。另外，它也是活动和睡眠的昼夜节律的难以捉摸的调节者之一。 在不受调控的情况下，这个家族的成员及其受体参与肿瘤的形成。一些EGF家族成员的肿瘤细胞表达，尤其是TGFα、AR和HB-EGF，与较差的患者预后或对化疗药物的耐药性相关。 联科生物，成立20年，自主研发ELISA试剂盒10年，质控严格，目前开发的EGF家族ELISA试剂盒如下，欢迎选购！
主要摘自： ● Riese DJ, Stern DF. Specificity within the EGF family/ErbB receptor family signaling network. Bioessays. 1998 Jan;20(1):41-8. ● Xian CJ, Zhou XF. EGF family of growth factors: essential roles and functional redundancy in the nerve system. Front Biosci. 2004 Jan 1;9:85-92. ● Inoue H, Hattori T, Zhou X, Etling EB, Modena BD, Trudeau JB, Holguin F, Wenzel SE. Dysfunctional ErbB2, an EGF receptor family member, hinders repair of airway epithelial cells from asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jun;143(6):2075-2085. ● Iwamoto R, Mekada E. ErbB and HB-EGF signaling in heart development and function. Cell Struct Funct. 2006;31(1):1-14. |
