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作者：池博专刊 发布日期：2021-02-03 09:00
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血管内皮生长因子VEGF家族成员是分泌的二聚体糖蛋白，大约40kda，是具有重要促血管生成活性的生长因子，对内皮细胞具有促有丝分裂、抗凋亡、增加血管通透性、促进细胞迁移等作用，它积极参与调节正常和病理性血管生成过程。
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01 VEGF家族成员及受体 在人类中，血管内皮生长因子VEGF超家族由几个成员组成：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、PlGF（planta growth factor，胎盘生长因子）（图1）。促动素1（prokineticin 1）又称内分泌腺源性血管内皮生长因子（EG-VEGF），虽以VEGF命名，却不属于VEGF超家族。 VEGF-A（VEGF）基因由8个外显子组成，选择性剪接产生10种以上亚型。主要异构体VEGF-A165，缺少外显子6编码的残基。所有的异构体都有外显子1-5编码的区域。外显子6和7（在某些异构体中缺失）可能是导致肝素亲和力不同的区域，外显子8（存在于所有异构体中）确保内皮细胞增殖。VEGF-A是血管生成最重要、最有效的刺激因子。VEGF不仅由内皮细胞分泌，也由其他细胞分泌，响应缺氧刺激。它在心肌成纤维细胞中表达，提示其在梗死后组织修复和重塑中的意义。 VEGF-B也发现有2种剪接形式：VEGF-B167 和VEGF-B186，VEGF-B167是常见亚型。在胚胎早期表达；在成人中，它存在于各种组织中，主要在心肌、骨骼肌和胰腺中。 VEGF-C在胚胎组织中大量表达，在成人中，它在心脏、卵巢、胎盘、肠、甲状腺等部位表达。 VEGF-D具有与VEGF-C相似的特性，在淋巴管生成中也起中心作用，但在血管生成中不起重要作用。在胚胎中，它在肺中含量很高，参与淋巴管的发育；在成人中，它存在于心脏、肺、骨骼肌、小肠。 PlGF（planta growth factor，胎盘生长因子）也是VEGF家族的一种生长因子，最早在人类胎盘组织中发现，它与滋养层生长和分化、滋养层侵袭和胚泡植入有关。也存在选择性剪切，产生4种不同的亚型：PlGF-1（PlGF131）、PlGF-2（PlGF152）、PlGF-3（PlGF203）和PlGF-4（PlGF224）。它没有直接的促有丝分裂作用，不增加血管通透性。 VEGF家族成员通过与三个酪氨酸激酶型受体VEGF受体（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3）（图1）和两个称为Neuropilins（NP-1、NP-2）的共同受体相互作用发挥作用（表1）。VEGFA、B和PLGF与VEGFR1结合，VEGFA和E与VEGFR2结合，VEGFC和D与VEGFR3结合（图1）。VEGF家族成员和受体的不同组合介导组织特异性效应。VEGFR-1和VEGFR-2主要表达于血管内皮细胞，VEGFR-3主要表达于淋巴管内皮细胞。VEGFR-2的促血管生成活性和酪氨酸激酶活性比VEGFR-1强。内皮细胞也表达共受体，如NP-1和NP-2，它们调节酪氨酸激酶受体的活性。 VEGFR1表达两种形式的mRNA：一种是含有酪氨酸激酶的全长VEGFR1/Flt-1受体；另一种是仅携带配体结合区的可溶性形式（sFlt-1/sVEGFR1），通过捕获其配体VEGF-A、PlGF和VEGF-B发挥诱饵受体的功能。因此，VEGFR1依赖的炎症和非炎症反应也受全长和可溶性VEGFR1基因表达平衡的调控。sVEGFR-1可以作为配体的竞争性抑制剂，作为一种可能的生物标志物，在癌症和其他疾病如子痫前期中发挥重要作用。可溶性VEGFR2也在小鼠和人内皮细胞培养基中发现，可能来源于可变剪切或者蛋白水解。在人类中，VEGFR3也存在2个转录本。其中较短的转录本编码一种缺乏C末端65个氨基酸的蛋白质。这两种异构体的生物活性也不同。 三种血管内皮生长因子受体（VEGFRs）在发育过程中和成人体内调节血管内皮细胞、造血细胞和淋巴管内皮细胞的功能。其中许多过程需要平衡的VEGFR信号，这涉及多个VEGFR。 表1. VEGFs受体、共受体及功能 02 VEGF家族参与的生理病理过程 VEGF-A 在新血管的生长和成熟早期具有重要的限速作用。VEGF缺失小鼠在胚胎组织中表现出血管缺陷和胚胎致死性。VEGF-A还会引起细胞增殖、凋亡抑制、血管通透性增加、血管扩张、炎症细胞向损伤部位募集等。VEGF-A也可能促进绒毛外滋养细胞的迁移和侵袭。在子痫前期和IUGR患者中，胎盘表达和血清VEGF和PIGF水平较低。 VEGF-B 在血管生成中的作用并不重要，VEGF-B–/–纯合子小鼠在出生时可以存活，只有中度心血管系统缺陷。目前，人们认为，在成人中，VEGF-B更多地参与某些细胞类型的存活，例如：平滑肌细胞、内皮细胞、周细胞、神经元（脊髓、皮层或视网膜的运动神经元）、心肌细胞，而不是血管生成。几项实验表明，阻断小鼠大脑中动脉后再给予VEGF-B，可抑制皮层神经元凋亡，并使脑梗死面积缩小。 VEGF-C 对VEGFR-3有很高的亲和力，VEGFR-3在内皮淋巴细胞上表达，促进淋巴管生成。在纯合VEGF-C–/–小鼠中，淋巴管的发育自初始阶段起就发生了改变，其结果是组织中的间质液积聚，有时可能致命。VEGF-C的过度表达与淋巴管网络发育良好相关，人VEGF-C（phVEGF-C）的基因转移可能代表淋巴水肿患者的一种新的治疗策略。 VEGF-D 具有与VEGF-C相似的特性，在淋巴管生成中也起着中心作用，但不是血管生成中的重要因子。在成人中，它存在于心脏、肺、骨骼肌、小肠。它与VEGFR-3和NP-2有亲和力。VEGF-D基因失活只会导致淋巴循环中度萎缩，而没有其他显著变化。 PIGF 与滋养层生长和分化、滋养层侵袭和胚泡植入有关。PlGF在胚胎血管生成中不起重要作用，而是通过与VEGF-A的协同作用干预病理性血管生成（缺血、炎症、癌症）。 VEGFs-VEGFR 系统与血管生成和淋巴管生成密切相关。VEGFR2具有很强的酪氨酸激酶活性，因此，主要和直接的血管生成信号是由VEGFR2产生的。VEGFR3在淋巴管内皮细胞中特异表达，产生淋巴管生成的主要信号。VEGFR1在巨噬细胞系细胞（如单核细胞）的膜上表达良好，为这些细胞的迁移和细胞因子/趋化因子的产生传递重要信号。这种VEGFR1巨噬细胞轴刺激各种组织中非炎症和炎症反应，参与如肿瘤生长、肿瘤转移、淋巴管生成、关节炎和动脉粥样硬化等过程。另外，对骨髓重建和伤口愈合等生理恢复系统也很重要。 摘自以下文献： ● Melincovici CS, Bo?ca AB, ?u?man S, M?rginean M, Mihu C, Istrate M, Moldovan IM, Roman AL, Mihu CM. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom J Morphol Embryol. 2018;59(2):455-467. ●Olsson AK, Dimberg A, Kreuger J, Claesson-Welsh L. VEGF receptor signaling - in control of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006 May;7(5):359-71 |
