在一项研究中，科学家展示了细胞应激是怎样阻止和促进细胞自杀的，这两种作用是均衡对抗的。
7月3日发表在Science杂志上的一篇文章报道：未折叠蛋白反应(UPR)细胞应激通路不仅能激活死亡受体5蛋白(DR5)促进细胞自杀，也能通过降解DR5来抑制细胞自杀。该理论认为初始应激会阻碍细胞自杀或凋亡，给予细胞机会适应，但如果这个压力持续，最后将触发细胞凋亡。
普林斯顿大学一位没有参与这项工作的分子生物学教授Korennykh认为 “这项研究将异常复杂混乱的情况最完美的简单化了。从根本上说，他们鉴定并准确指出与转换决策及决策如何执行有关的特殊蛋白。”
但这并没有给加州拉荷亚伯纳姆医学研究所的Randal Kaufman留下深刻印象。他质疑支持作者主要观点的、关于这个关键细胞过程实验的生理相关性。
一个细胞中蛋白质折叠主要发生在内质网中，但如果此过程出错，未折叠蛋白积聚，就会给内质网增加负担。这样就会触发UPR反应，导致翻译停止、未折叠蛋白降解和蛋白质折叠机制产物增加。然而，如果内质网应激没有解决，UPR反应也可能引发细胞凋亡。
有两个主要因子IRE1a和PERK控制UPR反应。IRE1a通过激活转录因子XBP1引发细胞生存基因的表达进而促进细胞生存。另一方面，PERK激活另一转录因子CHOP，其反过来触发凋亡前因子DR5的表达。
加州大学Peter Walter和他的同事已经证实CHOP激活DR5是一个细胞自主性过程。但是他们已经发现IRE1a抑制DR5作用，通过一个叫做依赖IRE1a调节的降解作用(RIDD)过程直接降解编码DR5的mRNA。在经过内质网应激作用的肿瘤细胞株中发现，抑制IRE1a不仅可以阻止DR5 mRNA的衰减同时可以增加细胞凋亡。
但在一封给The Scientist杂志的邮件中，Kaufman表示出对RIDD过程还未在任何一篇生理相关文献中被阐述的重要性的关注。
Walter坚持认为RIDD过程存在的证据是十分清楚的。他唯一让步的是关于RIDD作用可能不会达到100%的效果，因为RIDD降解mRNA是多方面的，从而导致测量上存在一定的困难。
除了关于RIDD的争论，研究者还引发了另一场骚乱，他们发现内质网应激反应启动后仅24小时 IRE1a表达就关闭了，留下PERK推动细胞凋亡。加州大学一位病理学教授Scott Oakes说：“我们和其他同行有证据证明这个过程揭示了另外一种模式，即PERK和IRE1a在高压下将释放死亡信号。”
哥伦比亚大学一位教授Ira Tabas说，无论IRE1a在极端压力下促进还是抑制细胞凋亡是存在争议的。但是科学家们能搞清楚这个是十分重要的。Tabas说，ER应激下的细胞死亡是多种重大疾病的一个病理过程，IRE1a抑制剂可用于药物研发。Oakes说，在高压力情况下你持有两种不同观点是非常重要的，一种是你想要保持IRE1a打开，另一种是你想要将它关掉。
因为ER应激对许多疾病是十分重要的，“许多人热衷它” 。Tabas解释说： “谁是正确的？我认为这依赖于实验完成的情形——一个途径可能在某些情况下是重要的，另一个途径可能在不同的情况下是重要的。”他还说，使用实际疾病模型进行体内研究将来可能会帮助解决这些问题。
Walter说，研究人员还会继续争论这个问题，在今后的五年中哪种观点会占据上风，我们将拭目而待。
原文摘自"The Science"
联科生物 译
