研究细胞外基质的看过来—ELISA新品Decorin

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Decorin因其能结合和修饰（decorate）胶原纤维而得名，能结合并调节I型、II型和VI型胶原的纤维生成。它结合并拮抗多种受体酪氨酸激酶（RTK），抑制几种实体瘤的下游致癌信号，其表达减少与肿瘤侵袭性和低生存率有关。它还可引起细胞周期阻滞、凋亡、抗癌细胞转移和抗血管生成。在骨中，Decorin调节胶原纤维的直径和纤维的取向，并且可能预防早期的类骨钙化。在软骨间区，与胶原蛋白和其他基质蛋白相互作用，调节软骨基质。

Decorin蛋白结构

Decorin常用别名有PG40, PGII, PGS2等。人类decorin基因定位于染色体12q23，长度超过38kb，包含9个外显子。在小鼠中，该基因位于10号染色体上。Decorin有一个大约40 kda的核心蛋白，由10-12个富含亮氨酸的重复序列（LRR）基序组成一个弯曲的螺线管形，两侧都有富含半胱氨酸的簇。尽管存在三个潜在的糖胺聚糖或称粘多糖（glycosaminoglycan ，GAG）的连接位点，但只有一个位点连接约40kDa的单个GAG链（或者是硫酸软骨素CS或者是硫酸皮肤素DS），由此产生一个表观分子量约为130kDa的分子。

图1. Decorin蛋白结构图示

这种LRR结构构成一个可塑界面，能够协调蛋白质-蛋白质相互作用。此外，每个LRR赋予Decorin不同的结合特点。例如，LRR XII结合CCN2/CTGF，LRR V/VI有助于与VEGFR2的结合，位于螺线管内表面的LRR VII的胶原结合序列（SYIRIADTNIT）介导了Decorin与I型胶原的直接结合。Decorin还有一个被称为“耳朵”的重复序列，是一个拉长的LRR（倒数第二个LRR，LRR XI∼30个氨基酸）。这个耳部LRR截断或突变导致先天性角膜基质营养不良。共价连接的糖胺聚糖链在调节胶原纤维形成中起着关键作用。糖胺聚糖链在各种结缔组织疾病中起着关键作用，因为在先天性角膜基质营养不良和Ehlers-Danlos综合征以及癌症中发现了该链的改变。改糖链的不恰当的修饰或缺失可以通过破坏周围矩阵结构来破坏由Decorin介导的结构功能。此外，所附糖胺聚糖的类型和组成也可能不同，尤其是在癌症（结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌）中，其主要成分是硫酸软骨素。相比之下，化学成分更为复杂的硫酸皮肤素在这些类型的肿瘤中的含量较少。CS的存在被认为是为了促进细胞迁移，从而增加肿瘤的恶性程度（图2）。

Decorin的抑癌作用

Decorin能与许多细胞表面受体结合（图2），可以被认为是一种内源性、可溶性的pan-RTK抑制剂，尤其是对富含EGFR、Met和VEGFR2的靶细胞。

Decorin结合EGFR抑制肿瘤细胞周期和凋亡，诱导肿瘤蛋白降解并通过Met抑制血管生成。Decorin非典型地与IGF-IR结合，但不触发细胞表面受体复合物的内部化或损害其稳定性。相反，Decorin降低了关键下游信号效应器（如IRS-1）的稳定性，从而减弱了IGF-I对Akt/MAPK/Paxillin通路对的激活。此外，Decorin作为IGF-IR配体的作用严格依赖于环境，在正常组织中是IGF-IR激动剂，但在癌症中作为一种专性IGF-IR拮抗剂发挥作用。Decorin和相关蛋白多糖，特别是SLRP成员，在介导EGFR和IGF-IR之间的受体串扰中的作用正在成为雌激素反应性乳腺癌的一个中心机制。可溶性Decorin启动VEGFR2下游内皮细胞内的信号通路，最终形成一个依赖于Peg3/Beclin 1/LC3的自噬程序。在自噬诱导的同时，核心蛋白抑制了毛细血管的形态发生和内皮细胞的迁移，从而显著影响肿瘤血管生成。

Decorin以Peg3依赖的方式激发内皮细胞自噬；以丝裂霉素依赖的方式诱导肿瘤细胞吞噬细胞。通过引起间质自噬和肿瘤有丝分裂作用改善肿瘤的发生。

图2. （A）图示单体牛Decorin结构（PDB accession #: 1XKU）。（B）Decorin各种RTK和天然免疫受体的示意图

Decorin通过与巨噬细胞表面的TLR2/4结合而起到促炎作用

Decorin可通过Toll样受体2和4（图2B）调节固有免疫反应，并被认为是损伤相关的分子模式成员。通过高亲和力相互作用，Decorin参与TLR2/4，并通过触发TNF-α和IL-12p70的合成和分泌提高促炎状态。通过Decorin/TGF-β复合物的形成，抗炎介质（如IL-10）被PDCD4抑制。因此，循环Decorin是一种用于先天免疫调节的促炎蛋白多糖。

越来越多的证据表明Decorin是一个多方面、多功能的信号分子，其作用超出了肿瘤间质。参与诸如迟发性超敏反应、伤口愈合、角质形成细胞功能、肝愈合、哮喘、糖尿病肾病、肌生成、造血干细胞龛位成形、会聚性扩张、肾脏疾病等。

关于SLRP的研究正在复兴中，在这一复兴中，Decorin证明基质成分抑制肿瘤和血管生成的现象，正在挑战既定癌症生物学规则。

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本文主要摘自：

  • Neill T, Schaefer L, Iozzo RV. Oncosuppressive functions of decorin. Mol Cell Oncol. 2015. 25;2(3): e975645.
  • Neill T, Schaefer L, Iozzo RV. Decorin as a multivalent therapeutic agent against cancer. Adv Drug Deliv Rev. 2016. 97:174-85.