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作者：小科 发布日期：2020-10-19 09:00
Fas/CD95是一种319个氨基酸的I型跨膜糖蛋白, 是死亡受体（DR）家族中的一员。该受体含有胞外氨基末端富含半胱氨酸的结构域（CRD），决定了其配体特异性，以及位于细胞质的一个保守的80个氨基酸序列，称为死亡域（DD），这是诱导细胞凋亡所必需的。其对应的配体CD95L（FasL/CD178）是一种Ⅱ型跨膜蛋白，具有细胞质结构域、跨膜结构域、茎段和C端TNF同源结构域（THD）。THD介导CD95 L的同源三聚体化和与CD95的结合。CD95L可以被MMP在茎部切割，也可被纤溶酶在SA部位切割，形成可溶性形式s-CD95L（图1）。s-CD95L与CD95结合不发挥凋亡信号。
1、CD95介导的细胞信号通路
m-CD95L与CD95相互作用后，通过胞质内同型DD介导的相互作用募集通过同型DD介导的相互作用募集具死亡结构域的Fas相关蛋白（Fas-associated protein with death domain，FADD）。FADD通过死亡效应域（DED）介导的相互作用，招募蛋白酶caspase-8和caspase-10以及凋亡细胞FADD样IL-1β转换酶抑制蛋白（apoptosis cellular FADD like interleukin-1-β-converting enzyme-inhibitory protein ，c-FLIP）。这些蛋白质共同形成了死亡诱导信号复合物（DISC）（图2A）。 CD95也可诱导非凋亡信号通路。可以参与NF-κB和p38、ERK和JNK MAPK等非凋亡信号通路，促进细胞增殖、存活，迁移和细胞因子的产生。CD95介导的凋亡和非凋亡信号通路共享许多因子，如凋亡因子FADD和caspase-8，它们也是m-CD95 L刺激后NF-κB活化所必需的。Caspase-10和cFLIP似乎也参与了CD95介导的非凋亡信号通路的诱导。 另外，研究表明可溶性三聚体s-CD95 L与CD95的结合诱导形成一种替代信号复合物，从而导致细胞迁移，因此将其命名为运动诱导信号复合物（MISC）（图2B）。MISC的形成依赖于磷脂酶Cγ1（PLCγ1）向CD95膜近端胞内结构域（CID）的募集。所涉及的其他成分见图2B。 Fas和TRAIL受体在肝细胞癌、肾癌和卵巢癌等多种癌症类型中的表达显著升高，这表明这些受体的表达对此类肿瘤有利。结肠癌、乳腺癌和肾癌细胞系中的CD95通过凋亡独立的程序诱导非CSC向CSCs的转化，并且使这些细胞对CD95介导的凋亡程序具有抵抗力。从分子的角度来看，CD95在干细胞中的作用与PI3K/Akt和MAPK通路的激活有关。此外，刺激癌细胞中的CD95可诱导I型干扰素（IFNα或IFNβ）的分泌，其与IFN I型受体（IFNAR1和IFNAR2）相互作用，并激活STAT1影响癌症预后。 覆盖新生血管的内皮细胞可能是CD95L的主要来源，肿瘤组织中内皮细胞表达的CD95L代表一种物理屏障，杀死CD8+T细胞，同时保留T调节（Treg）细胞，后者在肿瘤中的积聚可能会导致免疫抑制。 转移性疾病仍然是癌症患者死亡的主要原因，占癌症相关死亡人数的90%。越来越多的证据表明CD95是转移性扩散的关键调节因子。TRAF2与caspase-8一起可能参与CD95介导的迁移过程。TRAF2过表达在胰腺肿瘤细胞中触发了一个正反馈环，因为暴露于CD95L会激活NF-κB信号，而NF-κB信号又反过来促进了TRAF2在肿瘤细胞中的过度表达。在CD95 L存在下，过度表达TRAF2的胰腺肿瘤细胞可诱导分泌MMP2和MMP9、uPA和IL-8，这些因子参与侵袭过程。CD95的参与导致胞质Ca2+浓度的快速、局部和短暂的增加，负向控制CD95凋亡信号，并通过c-yes/PLCγ1/IP3/SOC通道/Ca2+/PI3K信号促进细胞迁移和转移。 由于Fas/CD95启动凋亡，参与免疫稳态，不仅在癌症中有作用，在其他免疫性疾病中如淋巴增生综合征、多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等也发挥重要作用。 杭州联科生物技术股份有限公司，ELISA自主研发近十年，每月都有新品推出。十月新品除Fas/CD95外，还包括sL-Selectin、CXCL16、PD-L1。详细介绍将会陆续推出。
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