ELISA系列 | 心血管疾病相关因子

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作者：池博专刊 发布日期：2021-06-29 09:00

心血管疾病是全球主要的死亡原因。据估计，2019年有1790万人死于心血管疾病，占全球死亡人数的32%。

心 血 管 疾 病 相 关 因 子 的 确 定

心血管疾病中以高血压，动脉粥样硬化，冠心病等最为常见。在Pubmed中以高血压，动脉粥样硬化，心肌梗死，冠心病各疾病名称为关键词，在title/abstract下搜索，所得文献数量分别是40万，12万，6万，5万。以我们已有ELISA试剂盒的指标名称与疾病名称共同作为关键词，在title/abstract下搜索，得各指标文献数量。以某个指标在4类疾病中文献数量总和，来确定其对心血管疾病的重要性，顺序如下表。

中文名称 高血压 动脉粥样硬化 急性心肌梗死 冠心病 合计
文献数量 410373 122261 60826 51454 644914
Insulin 16701 7490 827 2712 27730
C-ReactiveProtein/CRP 4142 5107 983 1708 11940
ACE/CD143 8521 860 797 563 10741
IL-6 1747 2705 366 417 5235
TNF-α 1660 2894 311 306 5171
ApolipoproteinE/Apo E 474 3627 33 315 4449
Endothelin 1/ET-1 3104 671 119 72 3966
Adiponectin/Acrp30 1270 1393 67 252 2982
VEGF 1845 681 233 96 2855
ApolipoproteinB/Apo B 459 1493 66 717 2735
Cortisol 2342 186 91 107 2726
Leptin 1523 763 46 157 2489
IgG 994 971 189 203 2357
IL-1β 676 1409 151 88 2324
MCP-1/CCL2/JE 428 1541 65 77 2111
LDL Receptor/LDLR 118 1606 19 228 1971
Angiotensinogen/SerpinA8 1531 130 10 56 1727
von Willebrand Factor 579 685 148 192 1604
t-Plasminogen Activator (tPA) 398 382 598 120 1498
IgA 1051 276 60 97 1484
PAI-1/Serpin E1 538 617 144 177 1476
MMP-9 401 807 172 64 1444
IL-10 456 778 116 73 1423
E-Selectin 240 842 45 70 1197
IgM 519 457 83 58 1117
P-Selectin 283 577 133 76 1069
IL-8/CXCL8 267 652 79 59 1057
MMP-2 394 474 98 22 988
myeloperoxidase/MPO 237 568 112 70 987
PCSK9 101 606 24 233 964
Growth Hormone 618 224 37 37 916
TGF-β1 567 235 62 21 885
ACE2 755 77 16 22 870
Bcl-2 286 340 174 57 857
Cystatin C 466 230 44 97 837
Glucagon 500 208 57 47 812
IFN-γ 199 541 40 22 802
TSH 456 197 49 96 798
Resistin 293 335 19 56 703
C-peptide 422 148 8 78 656
IL-2Rα/CD25 4 630 0 0 634
IL-18 126 354 46 35 561
Antithrombin-III/Serpin C1 244 146 112 51 553
sICAM-1/CD54 144 328 28 49 549
IGF-1 299 156 49 27 531
osteopontin/OPN 219 290 8 11 528
ProstaglandinE2/PGE2 380 118 5 10 513
Calcitonin 421 39 25 21 506
Apolipoprotein A1/Apo A1 125 227 13 107 472
IL-4 160 278 19 9 466
LH 365 47 16 27 455
PDGF-BB 125 300 4 9 438
Transferrin/TF 237 127 27 44 435
sVCAM-1/CD106 118 252 23 40 433
TIMP-1 181 172 47 21 421
osteoprotegerin/OPG 108 260 15 26 409
Prolactin 337 44 11 15 407
SAA 94 238 31 26 389
IL-2 158 182 19 17 376
TLR2 41 257 24 12 334
EGF 160 150 8 8 326

可以看到，一些重要的指标，在四种疾病中都涉及较多，例如前5个指标：Insulin、C-Reactive Protein/CRP、ACE/CD143、IL-6、TNF-α。而一些指标明显地在一种疾病类型中受到更多的关注，例如ET-1、 VEGF、Cortisol、Leptin、Angiotensinogen在高血压中研究较多；而Apolipoprotein E/B、Adiponectin IL-1β、MCP-1/CCL2/JE、LDL Receptor/LDLR更多的集中于动脉粥样硬化。
各 相 关 因 子 功 能 简 介

我们以指标名称和心血管疾病“Vascular diseases”为关键词，搜索文献，对各因子的功能做了简单介绍，见下表。因为涉及指标较多，所以没有列出文献。仅供初略了解。

指标名称 文献总计 功能简介
Insulin 27730 在一般人群中，空腹胰岛素浓度升高或胰岛素抵抗（通过稳态模型评估）与高血压风险增加独立相关。胰岛素抵抗在高血压靶器官损害的发生、发展中起着重要作用，如左室肥厚、动脉粥样硬化和慢性肾脏疾病。
C-ReactiveProtein/CRP 11940 高敏C反应蛋白（hsCRP）是一种炎症标志物，可促进动脉粥样硬化和预测心血管事件。hsCRP升高与冠状动脉病变的加重有关（p<0.05）。高血清CRP与高血压的联合，极大地增加了冠心病患者的心血管危险性，支持hsCRP可作为高危患者分层的标志。CRP在动脉粥样硬化形成中起着基础性作用，它将血管损伤的急性炎症反应转变为动脉粥样硬化中的慢性炎症反应。
ACE/CD143 10741 血管紧张素转换酶（ACE）基因在高血压和脑卒中的发病机制中起着重要作用。血管紧张素转换酶抑制剂能使血管扩张，使血液更容易流动，心脏工作效率更高。这些药物可用于控制高血压、治疗心力衰竭或预防中风。
IL-6 5235 白细胞介素-6（IL-6）在动脉粥样硬化和炎症中起着重要作用。它可以提高中度心血管风险患者的风险预测。
TNF-α 5171 炎症细胞因子TNF-α在体内外破坏大血管和微血管循环中起着关键作用。TNF-α表达的增加诱导ROS（活性氧）的产生，导致许多病理生理条件下的内皮功能障碍。TNF-α和干细胞之间的相互作用在血管修复或再生方面也很重要。在心血管系统中，TNF-α -激活的信号转导通路可能导致血管功能障碍，动脉粥样硬化的发展和进展，以及心肌梗死和心力衰竭后不良的心脏重构。
Apolipoprotein E/Apo E 4449 载脂蛋白E（ApoE）状态与心血管疾病相关，e4等位基因的遗传是主要的遗传危险因素。
Endothelin 1/ET-1 3966 内皮素-1（ET-1）是一种强大的血管收缩肽和血流调节因子，在许多大鼠实验性高血压模型中对血压升高起重要作用。高血压合并冠状动脉疾病患者动脉内皮素-1表达增加。ET-1在动脉粥样硬化中起重要作用，高血压是动脉粥样硬化的重要危险因素，在缺血性心脏病和中风中起重要作用。内皮素-1也可能参与其他形式的血管疾病，包括肺动脉高压、血管成形术后再狭窄、同种异体移植物血管病变和血管炎。因此，ET-1可能参与了心血管疾病的血管损伤，参与了实验模型和高血压患者血压的升高。内皮素拮抗剂可能成为治疗各种心血管疾病的有效药物。
Adiponectin/Acrp30 2982 脂联素，通过调节血管系统细胞内的信号级联，对动脉粥样硬化的形成、内皮功能和血管重塑具有良好的作用。脂联素直接影响心肌细胞的信号传导，在病理性心脏重构和急性心肌损伤中发挥有利作用。
VEGF 2855 血管内皮生长因子，是一种血管活性糖蛋白，是血管生成的关键介质，是包括心血管疾病（CVD）在内的多种生理/病理过程的原因。高浓度的VEGF在不同CVD患者中被发现，并且常常与不良预后和疾病严重程度相关。
Apolipoprotein B/Apo B 2735 载脂蛋白B，Apo B是致动脉粥样硬化脂蛋白的主要结构成分，每种脂蛋白都含有一个Apo B分子。Apo B已被证明主要解释脂蛋白脂质与冠心病和中风风险的关系。
Cortisol 2726 皮质醇，糖皮质激素过量导致高血压的认识导致了对皮质醇在原发性高血压中作用的研究。皮质醇是心血管疾病慢性应激生物标志物。
Leptin 2489 瘦素是一种16kDa的激素，主要由脂肪细胞合成，是维持中枢和外周组织能量平衡的关键因素。瘦素在肥胖相关心血管疾病（CVD）中起着关键作用。高瘦素血症已被证实是急性心血管事件的预测因子。然而，一些研究表明瘦素在瘦素缺乏模型中具有心脏保护作用。
IgG 2357 感染，免疫，炎症均与心血管疾病有关，作为主要抗体形式的IgG参与心血管疾病。比如牙周病菌与心血管疾病的关系已被许多研究所证实，牙周病细菌的血浆IgG抗体滴度与冠心病的发生有关。
IL-1β 2324 动脉粥样硬化在各个阶段都受到炎症介质的影响。IL-1β即在动脉粥样硬化性血管疾病的发展中发挥作用。动物实验表明，缺乏IL-1β的动脉粥样硬化易感小鼠的动脉粥样硬化斑块负荷降低，暴露于过量IL-1β的小鼠斑块增加. 在人类中，与正常冠状动脉相比，在动脉粥样硬化的人冠状动脉中发现了更高的IL-1β浓度。IL-1β 可能成为动脉粥样硬化（如冠心病）抗炎治疗的新靶点。
MCP-1/CCL2/JE 2111 MCP-1或其受体CCR2缺乏的小鼠动脉粥样硬化病变形成减少，相反，巨噬细胞特异性MCP-1的过度表达导致动脉粥样硬化易感小鼠血管病变的扩大和巨噬细胞的浸润。MCP-1是天然动脉粥样硬化和再狭窄发展的重要介质。
LDL Receptor/LDLR 1971 低密度脂蛋白受体，介导血浆低密度脂蛋白LDL的摄取和溶酶体降解，从而向细胞提供胆固醇。突变破坏这种受体的功能产生常染色体显性遗传家族性高胆固醇血症（FH）。受影响的个体血浆LDL水平升高，从而导致冠状动脉粥样硬化的发生。
Angiotensinogen/AGT/SerpinA8 1727 血管紧张素原（AGT）是所有血管紧张素肽的独特前体。AGT在心血管疾病中的许多基本认识来自于其对血压调节作用的研究。AGT在心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化中发挥作用。
von Willebrand Factor 1604 血管性血友病因子，急性冠状动脉综合征和急性脑卒中患者的vWF水平明显高于慢性血管病患者。血管病患者vWF活性的常规检测作为内皮功能障碍的一个指标可能具有重要的临床意义。
t-PlasminogenActivator (tPA) 1498 组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）。血管疾病，如动脉粥样硬化、血栓栓塞性疾病和中风，以及再狭窄等外科手术，都与血管病理的中心成员纤溶酶原激活剂系统有关。
IgA 1484 与对照组相比，高血压组的免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和补体因子C3水平显著升高，而外周血CD3+、CD4+和CD8+水平显著降低。这些发现支持细胞和体液免疫应答的改变参与高血压的发病机制。
PAI-1/Serpin E1 1476 纤溶酶原激活物抑制因子-1，tPA抑制剂之一。动脉粥样硬化中PAI-1表达强烈增加。PAI-1作为纤溶的主要抑制剂，可能促进动脉粥样硬化和血栓形成。
MMP-9 1444 基质金属蛋白酶-9（matrixmetalloproteinase，MMP）-9）是目前研究最广泛的基质金属蛋白酶之一，调节心血管疾病炎症和纤维化的病理重塑过程。MMP-9直接降解细胞外基质（ECM）蛋白，激活细胞因子和趋化因子调节组织重塑。
IL-10 1423 IL-10被认为是一种抗动脉粥样硬化的细胞因子。较高的IL-10水平意味着一个整体的促炎症环境。
E-Selectin 1197 E-选择素，是一种内皮细胞特异性分子，在血管疾病如感染性休克、充血性心力衰竭、冠状动脉和颈动脉疾病、不稳定型心绞痛、急性中风、肥胖患者中升高。
IgM 1117 高血压，动脉粥样硬化都涉及到免疫应答，各类抗体参与其中。
P-Selectin 1069 P-选择素具有双重作用，通过与血小板结合加速血栓形成，通过与白细胞相互作用介导血管炎症。P-选择素和vWF不仅共同存在于同一颗粒中，而且相互作用促进血栓形成。血浆中可溶性P-选择素水平的升高也被证实存在于多种心血管疾病中，包括冠心病、高血压和房颤，与预后有一定关系。
IL-8/CXCL8 1057 动脉粥样硬化具有炎症基础。有足够的证据毫无疑问地支持IL-8参与血管壁损伤后炎症微环境的建立和维持。
MMP-2 988 基质金属蛋白酶-2。MMP-2在许多心血管疾病（如心肌梗死、高血压性心脏病）中表达升高，这些疾病的组织重塑和炎症反应受到干扰。因此，一般认为阻断MMP-2活性可产生治疗效果。
myeloperoxidase/MPO 987 髓过氧化物酶（MPO）是一种在中性粒细胞中大量表达的酶，具有很强的血管收缩和促纤维化特性。MPO催化的反应被认为是心血管疾病发展过程中潜在的促动脉粥样硬化生物过程。
PCSK9/ProproteinConvertase 9 964 前蛋白转化酶，PCSK9在脂质代谢中具有重要作用，是重要的药物靶点。PCSK9通过与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合并促进其溶酶体降解，从而上调低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平。PCSK9功能获得性突变是家族性高胆固醇血症的一种新的遗传机制。血管疾病患者血清PCSK9水平升高可能导致冠心病、动脉粥样硬化、脑血管疾病、血管炎、主动脉疾病和动脉老化。
Growth Hormone 916 生长激素（GH）对心血管系统具有积极作用。GH作用于血管改善氧化应激失衡和内皮功能障碍，作用于冠状动脉疾病和心力衰竭，以及外周动脉疾病，诱导新生血管形成，最终增加缺血组织的血流。
TGF-β1 885 TGF-β1对血管的重要且不良影响受到PAI-1的强烈影响。
ACE2 870 血管紧张素转换酶2。肾素-血管紧张素系统的失调在人类心血管疾病的进展中起着重要作用。ACE2通过降解血管紧张素II来平衡肾素-血管紧张素系统。在心血管疾病患者中，循环ACE2活性增加可预测心衰、冠状动脉疾病和主动脉狭窄患者的不良心血管结局。
Bcl-2 857 B细胞淋巴瘤2。Bcl-2蛋白是内源性和外源性细胞凋亡信号通路的主要调节因子，近年来，Bcl-2蛋白以激活或抑制的方式介导血管细胞对氧化和炎症的凋亡反应。是治疗动脉粥样硬化的靶点。
Cystatin C 837 胱抑素C，其增加与心血管危险因素的增强有关
IFN-γ 802 参与动脉粥样硬化的诸多细胞因子之一。
TSH 798 促甲状腺激素。甲状腺激素过量和不足均可诱发或加重心血管疾病，包括房性和室性心律失常、动脉粥样硬化性血管病、血脂异常和心力衰竭，从而导致更高的过早发病和死亡风险。
Resistin 703 抵抗素，与冠状动脉粥样硬化疾病和充血性心力衰竭有关。最近的研究已经扩展到外周动脉疾病。尽管有一些有争议的数据，主流临床文献支持抵抗素与包括缺血性中风在内的冠状动脉和外周动脉疾病相关
C-peptide 656 炎症机制在血管疾病中起着关键作用。炎症和高血糖是1型糖尿病血管功能障碍的主要因素。C肽具有抗炎特性。
IL-18 561 IL-18是一种多向性促炎细胞因子，与多种自身免疫性疾病、血管疾病、急性中风有关。临床和人群研究一致发现高血压患者中循环IL-18水平升高。
Antithrombin-III/Serpin C1 553 抗凝血酶Ⅲ，是凝血的主要抑制剂，遗传性缺乏与静脉血栓性疾病有关。
sICAM-1/CD54 549 循环血管细胞粘附分子-1（sVCAM-1）和细胞间粘附分子-1（sICAM-1）是内皮细胞活化和功能障碍的生物标志物，与高血压和动脉粥样硬化的风险增加有关。
IGF-1 531 低胰岛素样生长因子-1（IGF-1）与不良风险和血管疾病发病率增加有关。
osteopontin/OPN 528 骨桥蛋白，是一种分泌性基质细胞因子，通过整合素和CD44受体发出信号，在急性和慢性炎症环境中高度上调，并参与生理和病理生理过程。文献证据表明，OPN可能符合心血管疾病的Goldilocks范式，急性增加具有保护作用，减少血管钙化，促进缺血后新生血管形成。相反，OPN的慢性增加在临床上与主要心血管不良事件的风险增加相关，并且OPN的表达是心血管疾病的一个强有力的预测因子，独立于传统的危险因素。
Prostaglandin E2/PGE2 513 前列腺素E2通过环氧合酶途径在炎症反应中产生，并通过四种不同的受体亚型调节多种生理和病理反应：EP（1）、EP（2）、EP（3）和EP（4）。现在越来越多的证据表明，EP（3）和EP（4）受体亚型在控制人类血管张力和血管壁重塑以及血小板聚集和血栓形成中起着重要作用。这些受体与血管内稳态和某些病理状况的发展有关，如动脉粥样硬化、动脉瘤和高血压。
Apolipoprotein A1/Apo A1 472 载脂蛋白B和载脂蛋白B/载脂蛋白A1的比值被认为是一个更好的血管疾病风险标志物，比任何胆固醇指数更好地指导他汀类药物治疗的充分性。一项大型研究得出结论，非禁食载脂蛋白B/载脂蛋白A1比值在评估所有种族、性别和年龄的急性心肌梗死风险方面优于任何胆固醇比值。
IL-4 466 IL-4介导的促血管生成和促炎症血管反应。参与动脉斑块形成。
PDGF-BB 438 血小板衍生生长因子BB（PDGF-BB）是增殖性血管疾病的主要始动因子，如新生内膜病变的形成、血管成形术后再狭窄和动脉粥样硬化。
Transferrin/TF 435 铁缺乏在心力衰竭患者中普遍存在，而铁超载与动脉粥样硬化的发病机制有关。转铁蛋白水平与血压和高血压发病呈正相关。
sVCAM-1/CD106 433 循环血管细胞粘附分子-1（sVCAM-1）和细胞间粘附分子-1（sICAM-1）是内皮细胞活化和功能障碍的生物标志物，与高血压和动脉粥样硬化的风险增加有关。
TIMP-1 421 金属蛋白酶组织抑制剂1。基质金属蛋白酶（MMPs）受其内源性抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的控制。MMPs和TIMPs的失衡与高血压、动脉粥样硬化斑块的形成和不稳定、主动脉瘤和静脉曲张壁重塑有关。
osteoprotegerin/OPG 409 骨保护素，是骨代谢的关键调节因子，对血管系统也有重要作用。研究表明，骨保护素是一种重要的动脉钙化抑制剂，在某些病理条件下，如糖尿病、慢性肾脏病和其他代谢紊乱，内皮细胞释放骨保护素是其生存的保护机制。
Prolactin 407 催乳素与心血管疾病死亡率相关，但与一系列心血管疾病危险因素无关。
IL-2 376 参与动脉斑块形成的细胞因子之一。
TLR2 334 Toll样受体，在炎症性疾病（包括冠心病）的发病机制中起着关键作用。在TLR2-/-小鼠中，动脉粥样硬化相关炎症减轻。此外，TLR2和TLR4可能诱导晚期动脉粥样硬化斑块中Wnt5a的表达，从而激活炎症过程。

参考文献：

1. 图片摘自：https://cvmedicalsoftware.com/topics/

2. WHO：https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds)