骨形态发生蛋白（BMPs）属于TGF-β超家族，你知道吗？

1 、BMPs属于TGF-β超家族

图1. BMPs属于TGF-β超家族。TGF-β超家族包括TGF-βs、激活素Activins、抑制素（inhibins）、生长分化因子（GDF）、胶质源性神经营养因子（GDNFs）、Nodal、Lefty和抗缪勒管激素（anti-Müllerian hormone）。

超过15个已知的BMPs在结构上相关，根据氨基酸相似性进一步分为亚组：BMP2/4、BMP5/6/7/8、BMP9/BMP10和BMP12/13/14（GDF5/6/7）（图2）。BMP1虽然能够诱导骨和软骨发育，但它是一种金属蛋白酶，在胶原成熟过程中作为前胶原C-蛋白酶发挥作用，不属于TGF-β超家族。

图2. BMPS的系统发育关系

2 、BMPs的信号通路
BMPs信号通过标准的、Smad依赖的或各种非标准的途径传递。在经典途径中，BMPs通过与Ⅰ型或Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合并形成异源四聚体复合物来启动信号转导级联。然后，具有组成活性的II型受体转磷酸化I型受体，I型受体再磷酸化R-Smads（Smad1/5/8）。磷酸化Smad1/5/8与co-Smad（Smad4）结合，复合物进入到细胞核，在那里它进一步与辅活化子或辅抑制子结合以调节基因表达（图3）。

图3. BMPs的信号通路

各种非标准途径，包括MAPK级联，也可以导致基因表达的调控。BMP信号通过细胞外（如Noggin）、细胞内（如FKBP12、小RNA、磷酸酶和I-Smads）以及质膜上的共受体（如内皮胶Endoglin）进行调节。

3 、BMPs功能
早期发育过程中的许多过程依赖于BMPs信号传导来促进细胞生长、凋亡和分化，BMPs在维持成人组织内稳态方面也发挥着重要作用，如维持关节完整性、启动骨折修复和血管重塑。由于BMPs在所有器官系统中的不同功能，有人认为BMPs应被称为身体形态发生蛋白。他们功能的获得或缺失通常会导致明显的缺陷或严重的病理。例如：先天性肾和尿路异常；慢性肾病；进行性骨化纤维发育不良；成骨不全；骨关节炎；无眼-小眼症；肺动脉高压；遗传性出血性毛细血管扩张症；Barrett食管；幼年息肉病等（图4）。

图4. BMPs参与的人类疾病。由于BMP信号涉及多个器官系统，因此大多数器官系统都有相关的病理学。缩写：LOF，功能丧失；GOF，功能获得；CAKUT，先天性肾和尿路异常；CKD，慢性肾病；FOP，进行性骨化纤维发育不良；OI，成骨不全；OA，骨关节炎；A-M，无眼-小眼症；PAH，肺动脉高压；HHT，遗传性出血性毛细血管扩张症；BE，Barrett食管；JP，幼年息肉病。

许多器官系统都有一个或多个对发育至关重要的BMPs。BMP4用于调节肢体发育，BMP13在眼睛发育中起调节作用。BMP7对眼睛发育很重要，对肾脏也很重要。BMP8在精子发生过程中起着重要作用，BMP12是精囊发育所必需的，BMP15与卵巢功能密切相关。

3.1 BMPs在骨骼系统中的作用

BMP3是骨密度的负调节因子，BMP13是骨形成的强抑制剂。BMP2、4、6、7和9具有强大的骨诱导活性。例如，BMP2对于软骨内骨形成是必不可少的。

BMPs在骨和软骨的发育、肌腱和韧带生物学、成人骨稳态和骨折愈合、腭裂、进行性骨化纤维发育不良（FOP）、成骨不全OI、骨性关节炎等骨相关病理中发挥作用。

3.2 BMP信号在胚胎发生中的作用

BMPs在胚胎发生过程中是必不可少的，最重要的是中胚层的形成和心脏的发育。敲除BMP2或BMP4导致胚胎致死，BMP1、BMP7和BMP11敲除在出生后不久死亡。

3.3 肌肉中的BMP信号

最近研究表明，BMPs通路是成人肌肉中一种重要的肥大和抗萎缩信号。组成性活性的I型BMP受体可导致实质性肌肉肥大。BMP信号是骨骼肌的正调节因子。

3.4 胃肠系统BMP信号转导

胚胎肠道的底层平滑肌也依赖BMP信号，特别是BMP2。前肠内胚层中BMPR-1A的缺失导致胃前突化。BMP11在胰腺发育中很重要，BMP11缺陷小鼠的胰腺只有野生型小鼠的一半大。

BMP4参与巴雷特食管BE病理。

青少年息肉病（JP）与结直肠癌。Smad4和BMPR-1A的突变与JP的发生有关，它们共同导致了约40%的JP病例。BMP11可能是结直肠癌患者的诊断和预后标志物。BMP3失活似乎在早期息肉形成和结直肠癌发展中非常重要。BMPR-1A、BMPR-1B、BMPR-2、BMP2，BMP4都与结肠癌的发病风险有关，最高危的表型会增加20-30%的风险。BMPR-2、BMPR-1B和BMP2与直肠癌相关。

3.5 心血管和肺系统中的BMP信号BMP2纯合子突变体具有胚胎致死性。与BMP2一起，BMP4在心脏房室间隔中起重要作用。从心肌到心内膜的BMP4信号参与了这一过程，条件性失活导致房室管缺损（AVCD）。BMP6和BMP7在内皮细胞中表达，双突变体具有缺陷的EC发育。BMP10敲除小鼠显著减少了心肌细胞增殖。

BMP4是肺发育过程中重要的信号分子。肺动脉高压患者中发现BMPR-2杂合子种系突变。

遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）1型是由于骨形成蛋白共受体Endoglin的突变，HHT 2型是由于ALK1功能丧失所致。BMP9作为ALK1的配体，表明受体突变导致BMP9信号缺陷。

3.6 泌尿系统BMP信号转导

BMP信号是输尿管芽与后肾间质相互作用的介质之一。由于BMP信号传导不正确而导致的异常相互作用导致肾脏畸形，特别是一组称为先天性肾和尿路异常（CAKUT）的疾病，包括肾发育不全、发育不良、肾盂输尿管连接部梗阻（UPJO）等。例如，254只BMP11基因敲除小鼠具有肾功能的谱异常，大多数有双侧肾发育不全。

肾发育不良（RHD）患者中发现BMP4突变。BMP4和BMP7的适当信号传导是尿道完全发育所必需的。

BMP7已经成为肾脏发育最关键的BMP之一。缺乏BMP7的小鼠除了眼睛缺陷外，还有严重的肾脏缺陷。此外，BMP7信号已被证明对高血压性肾硬化具有保护作用。

3.7 神经和眼科系统中的BMP信号

BMP4和BMP7参与了从视泡到视杯的过程。此外，BMP4是晶状体诱导中视杯的一个重要配体，BMP7在晶状体板上表达以调节晶状体诱导。BMP4也与无眼-小眼症（A-M）相关。BMP13参与维持眼睛和中枢神经系统的细胞存活，因为BMP13的丢失导致视网膜凋亡和眼睛变小。

BMP7、11参与神经系统中神经发生。BMP7缺失导致皮质增厚减少和神经发生受损。

3.8 生殖系统中的BMP信号转导

BMP6、BMP15基因敲除雌性小鼠生育能力低，排卵率和受精率降低。BMP8通常与雄性生殖系统发育有关，包括精子发生和受精附睾发育。生殖细胞和精子发生的维持以及PGCs的形成依赖于BMP8。

BMPR-2是维持妊娠和着床后子宫功能所必需的。着床期间子宫内的信号传导需要ActR-1A。

3.9 BMP信号在脂肪生成中的作用

BMP2和BMP4已被证明能够诱导多能干细胞进入脂肪细胞，主要通过Smad途径而不是非标准途径介导。小鼠研究通常认为，BMP4诱导干细胞沿着白色脂肪细胞谱系分化，而BMP7诱导棕色脂肪细胞分化。然而，最近的研究表明，BMP4诱导白色到棕色的转变。提示BMP4在改变胰岛素敏感性中的作用。BMPR-1A和BMPR-2与肥胖相关。

综述所述，BMPs功能多样且重要。联科生物已经开发几个重要BMPs的ELISA试剂盒。质优价廉，欢迎垂询！

本文主要翻译自：

Richard N. et al. Bone Morphogenetic Protein (BMP) signaling in development and human diseases. Genes Dis. 2014 Sep; 1(1): 87–105.