真菌感染是公共健康的主要威胁，每年约有150万人死于侵入性真菌感染（IFI）。目前用于IFI治疗的抗真菌药物有限，并可能引起不良的副作用。此外，真菌的耐药性增强亦是一个日益严重的问题。因此，更好地了解宿主免疫系统如何对抗真菌感染对于开发新的治疗策略至关重要。
在真菌感染过程中，CLTs和Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)通过识别真菌表面的各种成分，在宿主对抗真菌病原体的防御中发挥重要作用。脾酪氨酸激酶(SYK)是一种非受体酪氨酸激酶，作为接近质膜的CLR信号复合物的重要接头, 在真菌感染过程中具有重要的调控作用，然而，调节SYK活性的关键分子机制尚不清楚。
近日，山东大学的研究团队在期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为：TRIM31 facilitates K27-linked polyubiquitination of SYK to regulate antifungal immunity的研究论文。该团队首次报道了SYK在真菌感染时通过TRIM31的K27 -多聚泛素化修饰，并揭示了其在调节SYK相关信号级联激活和由此产生的抗真菌免疫中的意义。
SYK是一种重要的近端激酶，作用于各种细胞表面受体的下游信号转导。磷酸化在诱导SYK激活中至关重要，然而，SYK是否被泛素化修饰以及SYK泛素化的作用却鲜有报道。
基于此，研究团队选择了几个在先天抗病毒免疫中发挥重要作用E3泛素连接酶筛选可能催化SYK泛素化的关键因子。结果显示TRIM25、TRIM31和TRIM39可增加SYK多聚泛素化。其中，TRIM31对SYK泛素化的催化效率最高且特异性催化SYK多聚泛素化，而不是其他CLR上游信号蛋白。
进一步地，研究团队 在CLR信号通路中过表达TRIM31- GFP等分子，发现TRIM31与SYK相互作用，并同过重组蛋白在体外证实了TRIM31和SYK之间的直接相互作用。为了研究SYK中的哪个区域是TRIM31的必然目标，他们构建了三个SYK缺失突变体，并评估了其与TRIM31相互作用的能力。结果显示，SYK的激酶域是与TRIM31相互作用所必需的。
接下来，研究团队通过过表达HA泛素突变体K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63探索由TRIM31介导的SYK多聚泛素化的类型。结果表明，TRIM31在存在WT泛素的情况下催化SYK多聚泛素化。基于此，他们认为TRIM31可能影响抗真菌免疫。
为验证TRIM31在抗真菌免疫反应中的作用，研究团队首先进行了小鼠模型体内实验。用致命剂量的白色念珠菌对Trim31−/−小鼠和Trim31+/+小鼠进行静脉感染，并在感染后5天检测小鼠的真菌负荷。结果表明TRIM31在体内积极调节抗真菌免疫应答。
进一步地，研究团队通过多指标体外实验探究了TRIM31在抗真菌免疫中的机制。结果表明，TRIM31是白色念珠菌感染后Th1和Th17的分化重要因子，是白细胞念珠菌感染反应中细胞因子和趋化因子产生的正调控因子，正向调控CLR通路中SYK相关的信号级联，介导的K375/517连接的多聚泛素链对SYK的激活至关重要，介导的多聚泛素化通过抑制与SHP-1的相互作用在维持SYK磷酸化中是必不可少的。
总而言之，研究团队通过催化SYK在K375和K517位点的K27-多聚泛素化，证明了TRIM31在抗真菌反应中的关键作用。该研究阐明了TRIM31调节SYK活性的机制，并强调了SYK k27连锁泛素化在抗真菌免疫中的重要性。
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