著名的ACE2来啦—11月ELISA新品

图1. ACE2及其同源蛋白motif图示。N端灰色部分表示信号肽，而跨膜结构域则用黑色表示。锌结合基序（HEMGH）位于黄色框表示的同源区域内。ACE2和Collectrin之间的同源区域以绿色表示。

ACE2是SARS冠状病毒的一个受体，最近发现也是新冠病毒的受体，从而备受瞩目，但是它的作用不止如此。
1、ACE2是SARS-CoV受体
ACE2胞外N端区高度N-糖基化。N-末端羧肽酶结构域也是SARS-CoV结合位点。ACE2蛋白有两种形式：细胞（膜结合）形式和循环（可溶性）形式。金属蛋白酶ADAM17切割膜结合的全长蛋白而将带有羧肽酶结构域的N-末端部分释放到细胞外环境中，即形成循环ACE2。II型跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2与ADAM17竞争切割ACE2，但切割ACE2的方式不同。只有TMPRSS2的切割导致SARS-CoV进入细胞的数量增加。在TMPRSS2的帮助下，ADAM17调控的ACE2胞外脱落可以通过内吞作用诱导SARS-CoV细胞进入。但SARS-CoV细胞通过融合进入人体细胞并不需要ADAM17活性。由于N端结构域是冠状病毒的结合位点，循环中的ACE2也与病毒结合。研究表明，与野生型小鼠相比，SARS-CoV感染的TMPRSS2-KO小鼠在肺部表现出较低的病毒复制，肺泡损伤更轻，细胞因子释放更少。最近，两个研究小组证明了SARS-CoV-2进入细胞内也依赖于TMPRSS2释放ACE2。这些现象表明，ACE2和TMPRSS2对于SARS-CoV-2感染是必要的（图1）。并且发现男性性激素可能会影响宿主的感染性。相比之下，主要的分泌酶ADAM17切割ACE2产生的循环ACE2被认为可以保护肺部免受病毒感染。

图2. ACE2脱落与SARS-CoV-2进入宿主细胞的可能机制

有证据表明，TMPRSS2的表达抑制ACE2的ADAM17脱落。然而，目前尚不清楚机制。

结构模型表明ACE2与肠上皮细胞中中性氨基酸转运体B0AT1复合物可以同时与SARS-CoV-2的S蛋白结合。肠道细胞ACE2可能是SARS-CoV-2的另一个病毒进入点。
2、 ACE2是肾素—血管紧张素系统 (RAS) 的主要活性肽
ACE2 是 RAS 的一个强力负调节因子，可平衡 ACE 的多种功能。通过靶向血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），ACE2 在心血管系统和许多其他器官中显示出保护作用。

肝脏产生并释放到血流中的血管紧张素原（Angiotensinogen）作为起始底物被肾球旁器分泌的肾素（Renin）裂解为AngⅠ，AngⅠ被血管紧张素转换酶（ACE）裂解为AngⅡ，后者被ACE2裂解为Ang1-7。AngⅡ作用于受体AT1R和AT2R。Ang1-7作用于受体MasR，并平衡AngⅡ/AT1R的作用（图2）。

图2.肾素-血管紧张素系统（RAS）的酶级联反应、关键受体系统。

Ang1-7与G蛋白偶联受体MasR，介导各种效应，包括血管舒张、心脏保护、抗氧化作用、抗炎和抑制AngⅡ诱导的信号。ACE2—Ang1-7轴被认为是心血管疾病的重要治疗靶点，在糖尿病与肥胖相关性心肌病中发挥作用（图3）。遗传性ACE2缺乏与AngⅡ诱导的心脏和主动脉重构增强有关。更多的证据表明，循环ACE2在1型或2型糖尿病、高血压、心力衰竭和慢性肾脏疾病患者中增加。这是一种抵抗AngⅡ不良反应的防御反应。

图3. ACE2—Ang1-7轴在心力衰竭：非缺血性心肌病、心肌梗死（MI）、糖尿病心肌病和肥胖相关心脏功能障碍中的中心作用。 EAT表示心外膜脂肪组织；eNOS为内皮型一氧化氮合酶；MAPK为丝裂原活化蛋白激酶；MMP为基质金属蛋白酶；PKC为蛋白激酶；ROS为活性氧。

Ang II—AT1R在心血管疾病进展中起关键作用，导致非缺血性、缺血性，糖尿病性心肌病和肥胖相关的心脏功能障碍。通过将Ang II转换为Ang1–7，ACE2将平衡转移到心脏保护性ACE2/Ang1–7/Mas受体轴。
3、 ACE2调节氨基酸的吸收和肠道细菌平衡，以减少肠道炎症
肠上皮细胞中中性氨基酸转运体B0AT1的表达需要细胞ACE2。ACE2基因敲除小鼠中，由于没有ACE2-B0AT1复合物，导致血清中的中性氨基酸缬氨酸、苏氨酸（Thr）、酪氨酸（Tyr）和必需氨基酸色氨酸（Trp）水平显著降低，并导致严重的肠道炎症和微生物失衡。应用Trp或烟酰胺（Trp的代谢产物）可增加抗菌肽α防御素的表达，逆转肠道上述微生物失衡和炎症。
4、 ACE2在脑生理和病理中发挥作用
与对照组相比，ACE2缺乏小鼠表现出大脑氧化应激和自主神经功能紊乱的增加。在Ang II输注后和老年动物中，这些变化加剧。当通过腺病毒介导的基因转移到下丘脑脑室旁核，ACE2-小鼠的ACE2表达恢复时，这些表型就减弱了。

在一个由大脑中动脉阻塞引发的中风模型中，ACE2在大脑中的过度表达导致了小鼠中风量的减少和神经系统评分的改善。研究证明ACE2通过改变AngⅡ和Ang1-7之间的平衡而在缺血性脑损伤中发挥其有益作用，从而减少局部活性氧的产生。

ACE2缺陷小鼠在Morris水迷宫和Y-迷宫实验中表现出明显的记忆和认知障碍。Ang1-7及其受体MasR最近被证明对海马体的记忆处理至关重要。

过表达ACE2小鼠与对照组相比，在高架迷宫的张开臂上花费的时间更多，这表明焦虑程度有所降低。说明该酶对应激反应和焦虑具有影响。

此外，发现ACE2缺乏小鼠大脑中色氨酸和5-羟色胺水平降低。

5、 ACE2参与其他病理过程
ACE2-Ang1-7/MasR轴在前列腺增生症中具有作用。数据显示，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活增加了生物活性肽激素AngII的水平，后者下调了ACE2-Ang1-7/MasR轴通路，上调了AT1R介导的信号传导，最终导致前列腺细胞因子的增加。

文献回顾和生物信息学分析表明ACE和ACE2是口腔鳞状细胞癌（OSCC）治疗的靶点。

此外，由于AngⅡ-AT1R信号也促进自身免疫反应，ACE2可能通过Ang1-7-MasR轴控制免疫功能。另外，也通过对抗AngⅡ-AT1R活性发挥抗炎作用。遗传性ACE2缺乏与炎症介质的上调、炎症对促炎性刺激的反应性增强有关。

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本文内容主要摘自：
• Li Xiao, Hiroshi Sakagami, Nobuhiko Miwa. ACE2: The key Molecule for Understanding the Pathophysiology of Severe and Critical Conditions of COVID-19: Demon or Angel? Viruses, 2020, 12(5):491.

• Vaibhav B Patel, Jiu-Chang Zhong, Maria B Grant, Gavin Y Oudit. Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 Axis of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure. Circ Res. 2016. 118(8):1313-26.

• Natalia Alenina, Michael Bader. ACE2 in Brain Physiology and Pathophysiology: Evidence from Transgenic Animal Models. Neurochem Res. 2019; 44(6): 1323–1329.