ELISA系列（2）糖尿病相关因子介绍

糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和(或)利用缺陷所引起。长期碳水化合物、脂肪、蛋白质代谢紊乱，可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官出现慢性进行性病变、功能减退及衰竭。病情严重或应激时，可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征。

小科以我们已开发的ELISA指标名称和糖尿病的英文名称作为关键词，在Pubmed的title/abstract下搜索，得各指标文献数，一起来看看最热门的十个指标：

Proinsulin

► 胰岛素原是110个氨基酸(aa)前体组成的单链合成，其中包含一个24aa信号序列和一个86aa胰岛素原前肽。去除信号肽后，胰岛素原肽经过进一步的蛋白水解生成成熟的胰岛素，这是一个由30aa B链(aa25 - 54)和21aa A链(aa90 - 110)结合而成的51aa二硫链二聚体。人胰岛素原序列与大鼠胰岛素原和牛胰岛素原的同源性分别为84%和80%。物种间的大部分序列变异发生在c肽区 。这种肽生成一种结构构象，允许链内二硫键的正确形成。胰岛素是一种促进细胞摄取葡萄糖的分子。胰岛素水平低或胰岛素缺乏分别2型和1型糖尿病有关。胰岛素原也在循环，但其生理作用还不太清楚。它确实拥有成熟胰岛素25%的活性，但它似乎不太可能成为胰岛素的天然替代品。在2型糖尿病中，循环中胰岛素原/胰岛素比值升高是一种众所周知的异常。胰岛素原会刺激细胞分泌胰淀素，并促进胰岛淀粉样蛋白的形成，从而促进细胞功能下降。研究还表明，在肥胖儿童中，空腹血清胰岛素原可能比空腹胰岛素水平更好地预测未来2型糖尿病。

Glucagon

► 高血糖因子（胰高血糖素，Glucagon）是一种由胰腺产生的29个氨基酸(aa)肽，在葡萄糖代谢中起关键作用。胰高血糖素前体mRNA由胰腺的α细胞(α -细胞)、肠的L细胞和大脑表达。成熟胰高血糖素肽的aa序列在人、小鼠、大鼠、猪、狗、马、牛、羊和非洲爪蟾中是相同的。在正常代谢中，胰高血糖素在低血糖时分泌，在高血糖时下调。虽然胰高血糖素结合位点存在于肝脏、大脑、胰腺、肾脏、肠和脂肪组织中，但胰高血糖素受体主要在肝脏中活性发挥作用，胰高血糖素刺激糖异生和糖原分解，从而提高血糖。细胞中胰高血糖素的释放受激素和神经递质的控制，并且对循环中的葡萄糖浓度非常敏感。在完整的胰岛中，胰岛素和/或胰岛β细胞与之一起分泌的锌可下调胰高血糖素的分泌。胰高血糖素的分泌也被神经递质γ -氨基丁酸(GABA)、胰岛δ-细胞产生的生长抑素和GLP-1下调，但被神经递质l -谷氨酸、氨基酸(尤其是精氨酸)和胰高血糖素本身增强。葡萄糖抑制胰高血糖素的分泌可能是间接的，通过来自其他胰岛细胞的旁分泌信号起作用。

与胰岛素一样，胰高血糖素在2型糖尿病(T2D)中也处于失调状态，并参与其病理过程 。高血糖时，胰高血糖素分泌对胰岛素介导的抑制反应较弱，引起胰高血糖素血症，增加高血糖的风险。胰高血糖素也被一些调节胰岛素的信使素所调节。糖皮质激素由11 β -HSD1激活，在低血糖时抑制胰高血糖素的分泌，在高血糖时抑制胰岛素的分泌。虽然胰高血糖素受体的遗传多态性与T2D有关，但在对T2D敏感的小鼠中，下调胰高血糖素分泌或抑制胰高血糖素受体活性实际上可以改善血糖控制。

TNF-α

► 人肿瘤坏死因子α(TNF-α)是由233个氨基酸组成、分子量为26KD的蛋白质。在哺乳动物中，TNF-α蛋白序列高度保守，人和小鼠的氨基酸序列有79%同源。TNF-α主要由活化的巨噬细胞产生，也可由其它类型的细胞分泌，如CD4 +淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞、肥大细胞等。TNF-α具有许多重要的生物学功能，它有抗瘤、抑瘤作用，促进细胞生长、诱导细胞分化、凋亡，可影响糖脂代谢，可诱导许多细胞因子的产生等。

由脂肪细胞分泌的TNF-α(脂肪源性TNF-α)与胰岛素抵抗(IR)的关系密切。2型糖尿病(DM)的发病与IR和胰岛素(INS)分泌缺陷有关，TNF-α表达增强是肥胖诱导IR的重要机制之一，这一机制可能也参与DM的发病。另外，INS诱导的葡萄糖(GLU)摄取要通过诸如胰岛素受体底物1(IRS-1)、磷酸肌醇3激酶、二酯酰甘油-蛋白激酶C等第二信使的活化而介导，研究发现TNF-α对上述第二信使的活化过程均有抑制作用。

C-peptide

► 胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）是胰岛素分子家族的成员。IGF-I和IGF - II在结构上与胰岛素原同源。单链胰岛素前肽由30个氨基酸的B链(aa 2554)、C肽(aa 5589)和21个氨基酸的A链(aa 90110)组成。通过蛋白水解去除C肽，可以形成成熟的胰岛素，即A链和B链的二硫链异质二聚体。循环C肽水平在高胰岛素血症、肥胖和II型糖尿病中升高。

Adiponectin

► 脂联素（Adiponectin），又称脂肪细胞补体相关蛋白(adipoQ)、基因转录本1 (apM1)和明胶结合蛋白(GBP28)，是一种脂肪细胞特异性的分泌蛋白，可能在糖和脂质稳态中发挥作用。循环脂联素水平高，约占血浆总蛋白的0.01%。脂联素可组装成不同的复合物，包括三聚体、六聚体和高阶寡聚体，这些都可能影响其生物活性。脂联素在脂肪细胞分化过程中被诱导，胰岛素刺激脂联素分泌。脂联素的两个受体，称为AdipoR1和AdipoR2。AdipoR1在骨骼肌中高表达，而AdipoR2主要在肝组织中表达。

在非肥胖的糖尿病小鼠体内注射脂联素可导致胰岛素血糖水平下降。这可能是由于涉及脂联素调节甘油三酯代谢的胰岛素增敏效应。在血液中已经发现了一种只含有C端球状结构域的脂联素(脂联素)的截短形式，重组脂联素已被证明可以调节体重减轻以及小鼠肌肉和肝脏中的游离脂肪酸氧化。脂联素水平降低与胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关，据报道2型糖尿病患者的循环脂联素水平降低。噻唑烷二酮类胰岛素增敏降糖药可提高胰岛素抵抗患者的脂联素水平。

Leptin

► 瘦素（Leptin）由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，主要由白色脂肪组织产生。其前体由167个氨基酸残基组成，N末端有21个氨基酸残基信号肽，该前体的信号肽在血液中被切掉而成为146氨基酸，分子量为16KD。Leptin是老鼠肥胖基因的产物。肥胖基因突变的老鼠会阻碍瘦素的合成，从而导致肥胖和糖尿病，并降低活动、新陈代谢和体温。大鼠瘦素与小鼠蛋白和人蛋白的序列同源性分别为96%和82%。瘦素mRNA的表达仅限于脂肪组织。
07IL-6

IL-6是小分子多肽，由四个α螺旋组成，分子量为19-28kD，具有184个氨基酸残基。IL-6是IL-6细胞因子超家族的一个原型成员，由多种不同状态淋巴细胞和非淋巴细胞表达。它的表达水平受许多因素影响，如有丝分裂或抗原刺激、脂多糖、钙离子载体、细胞因子和病毒。IL-6水平升高与免疫反应及2型糖尿病的发病有关。研究发现，IL-6表达水平在IR鼠骨骼肌中升高。高血糖可促进胰岛细胞分泌IL-6；同时低剂量的IL-6可促进胰岛素分泌，高剂量则抑制胰岛素分泌。IL-6可促进T、B细胞过度激活和扩增，加速细胞凋亡，促进胰岛β细胞的破坏。

IL-6

► IL-6是小分子多肽，由四个α螺旋组成，分子量为19-28kD，具有184个氨基酸残基。IL-6是IL-6细胞因子超家族的一个原型成员，由多种不同状态淋巴细胞和非淋巴细胞表达。它的表达水平受许多因素影响，如有丝分裂或抗原刺激、脂多糖、钙离子载体、细胞因子和病毒。IL-6水平升高与免疫反应及2型糖尿病的发病有关。研究发现，IL-6表达水平在IR鼠骨骼肌中升高。高血糖可促进胰岛细胞分泌IL-6；同时低剂量的IL-6可促进胰岛素分泌，高剂量则抑制胰岛素分泌。IL-6可促进T、B细胞过度激活和扩增，加速细胞凋亡，促进胰岛β细胞的破坏。

CRP

► C-反应蛋白(CRP)，也被称为穿透素1（Pentraxin1），是穿透素家族中的一种非糖基化蛋白，还包括穿透2/SAP和穿透3/TSG-14。CRP作为先天免疫反应的传感器和激活剂。在人类中，它是一种主要的急性期蛋白质；它的循环浓度在炎症发生时显著升高。然而，在小鼠中，血清CRP水平在炎症期间仅轻微升高。成熟的人类CRP与小鼠和大鼠CRP的氨基酸序列同源性分别为71%和64%。CRP与Fc gamma RI、Fc gamma RIIA、Fc gamma RIIB在巨噬细胞和树突状细胞上结合，Fc受体是CRP调控靶细胞吞噬所必需的。研究显示，2型糖尿病患者血清hs-CRP水平与糖尿病肾病发生风险相关，但与糖尿病肾病进展风险无关。

EGFR

► 干扰素- γ (IFN-γ)是一种重要的免疫调节细胞因子，影响先天免疫和适应性免疫系统。它已被证明能促进自噬和凋亡，并具有抗增殖、抗血管生成和抗肿瘤的特性。IFN-γ主要是由自然杀伤(NK)细胞分泌，激活CD8 + T细胞，Th1 CD4 + T细胞，NKT细胞，巨噬细胞。IFN-γ的生物活性形式是非共价连接的同型二聚体，它与IFN-γ R1/CD119高亲和力结合，随后招募IFN-γ R2形成功能异四聚体受体复合物。这种复合物的形成导致磷酸化和激活Janus激酶Jak1和Jak2，这反过来磷酸化和激活STAT1。IFN-γ信号转导在宿主防御中发挥关键作用，促进巨噬细胞激活，上调抗原加工和呈递分子的表达，驱动Th1细胞的发育和激活，增强自然杀伤细胞的活性，调节B细胞的功能， 诱导趋化因子的产生，促进效应细胞向炎症部位转移。

现认为1型糖尿病是由T细胞介导的免疫反应导致的胰岛β细胞的进行性破坏，许多免疫细胞及其分泌的炎症因子参与了1型糖尿病的发生。多项研究表明辅助性T细胞及其分泌的炎症因子参与到1型糖尿病的发病中。免疫因素在2型糖尿病的发生及发展中同样受到关注， 2型糖尿病患者的疾病发生及发展中存在着T细胞数量及比例的异常，同时T细胞分泌的各种炎症因子与糖尿病的关系也为近年的研究热点。

ACE

► ACE和ACE-2是两种细胞表面蛋白酶，是肾素-血管紧张素系统(RAS)的重要调节因子，在哺乳动物维持血压稳态和流体盐平衡中起着关键作用。ACE由于其位置和特异性，在免疫、生殖和神经肽调节方面发挥着额外的作用。ACE以两种异构体存在，体细胞ACE由两个高度相似的蛋白酶结构域组成。

糖尿病研究相关因子一览表